Симптоматическая метаболическая терапия офтальмопатий у пациентов, перенесших Covid-19‑ассоциированную пневмонию

Введение

Анализ результатов аутопсии и эксперименты in vitro показали, что SARS-CoV-2 связывается с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) и поражает непосредственно эндотелиальные клетки, приводя к системной эндотелиальной дисфункции, играет центральную роль в патогенезе респираторного дистресс-синдрома и полиорганной недостаточности [1][2]. Современные научные работы 2020–2021 гг., посвященные изучению проявлений новой коронавирусной инфекции, отмечают ухудшение показателей артериального регионарного кровотока у пациентов, перенесших COVID-19-ассоциированную пневмонию [3][4].

Поражение глаз сопровождается наличием жалоб на появление у пациентов ощущения инородного тела, слезотечения, объективно выявляется выраженный хемоз, конъюнктивальная инъекция и субконъюнктивальные геморрагии разной степени выраженности [2][5]. С нашей точки зрения, назначение препарата Хилопарин-Комод®, благодаря многочисленным биологическим свойствам гепарина, приводит к улучшению клеточного метаболизма, микроциркуляции и противоотечному действию [6][7]. Нарушение регионарного кровообращения (микроциркуляции бульбарной конъюнктивы) возникает в результате эндотелиальной дисфункции (ЭД) при усиленном тромбообразовании, адгезии лейкоцитов к эндотелию и вазоспазме [8][9]. Эндотелий сосудов, с позиции современной науки, – гигантский паракринный орган, способный вырабатывать большое количество важнейших биологически активных веществ (вазодилататоры, антиагреганты, вазоконстрикторы, проагреганты, гепарин, активаторы плазминогена, факторы роста и др.) [10]. Тем самым эндотелий берет на себя такие функции, как барьерная, секреторная, гемостатическая, вазотоническая, и участвует в процессах воспаления и ремоделирования стенки сосудов [8][9].

Эндотелиоз сопровождается увеличенным либо сниженным содержанием в эндотелии сосудов различных биологически активных веществ. Гемодинамические перегрузки, гипоксии, интоксикации, воспаление приводят к истощению и извращению функции эндотелия, в результате в ответ на обычные стимулы развивается вазоконстрикция, пролиферация элементов сосудистой стенки и тромбообразование [8]. Гомоцистеин – продукт обмена важной серосодержащей незаменимой аминокислоты метионина, который участвует в этом энергетическом процессе, а также в образовании белков [8][11]. Первые публикации о гомоцистеине появились в 1932 году, и уже в 1960-м доктор Климмер Мак Калли первым изучил и показал токсическое действие гомоцистеина при гомоцистинурии – редком генетическом заболевании – и выявил дефицит витаминов группы В, фолиевой кислоты, а также некоторых ферментов у данной категории пациентов [8][9][11]. Существует несколько способов нейтрализации избыточного содержания гомоцистеина в организме (процесс ферментации и обязательное наличие витаминов группы В, фолиевой кислоты). Увеличение его референсных значений ведет к повреждению внутренней стенки артерий (интимы), покрытой эндотелием, что в свою очередь способствует отложению холестерина и кальция, образованию атеросклеротической бляшки [8]. Повышение референсного уровня гомоцистеина (10–11 мкмоль/литр) на 5 мкмоль/литр приводит к риску развития атеросклероза на 60% у мужчин и 80% у женщин [9]. Учитывая выраженное токсическое действие гомоцистеина на клетку, в организме существуют специальные механизмы его выведения при участии фолиевой кислоты и витаминов В12, В6. Кроме того, отмечена низкая фильтруемость гомоцистеина почками [9][12]. Поэтому, с нашей точки зрения, является целесообразным изучение уровня цистатина С (белка, содержащегося в плазме крови и являющегося более точным маркером почечной функции, чем уровень креатинина). Таким образом, изучение показателей гомоцистеина и цистатина С у данной категории пациентов поможет разработать этиотропную терапию, которая должна быть направлена на нормализацию показателей липидограммы с назначением статинов, уменьшение проявлений эндотелиоза (нормализацию показателей гомоцистеина, цистатина С) и воспаления (использование препаратов, обладающих противовоспалительным эффектом) [6].

Цель. Изучить особенности соматического статуса, гемодинамики бульбарной конъюнктивы у пациентов с дислипидемией, перенесших COVID-19-ассоциированную пневмонию, в зависимости от половой принадлежности, показателей гомоцистеина и цистатина С на фоне симптоматической терапии.

Материалы и методы

Проспективно обследовано 55 пациентов (110 глаз) с документированным диагнозом COVID-19-ассоциированной пневмонии через 3 месяца после выписки из стационара, давших информированное согласие на участие в исследовании, с повышенным уровнем гомоцистеина и цистатина С и нормальными референсными значениями интерлейкинов (IL2, IL6, IL8). Пациенты разделены на две группы по гендерному признаку. В группу 1 вошли 36 мужчин, средний возраст 38 (18–75) лет; в группу 2–19 женщин, средний возраст 50 (20–84) лет.

Критерии включения: больные, находившиеся на стационарном лечении с документированным диагнозом «COVID-19-ассоциированная пневмония»; обоих полов; с повышенным уровнем гомоцистеина и цистатина С и нормальными референсными значениями интерлейкинов (IL2, IL6, IL8); в возрасте старше 18 лет; давшие письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения: травма органа зрения; хроническое воспаление сосудистой оболочки, сетчатки и зрительного нерва (ЗН) в анамнезе, не ассоциированное с COVID-19; наследственная патология органа зрения (сетчатки и ЗН).

Проведено комплексное обследование пациентов терапевтом, кардиологом, врачом функциональной диагностики. Офтальмологическое обследование включало стандартные методы исследования: визометрию, авторефрактометрию, тонометрию, статическую и кинетическую периметрию, биомикроскопию, прямую и обратную офтальмоскопию в условиях медикаментозного мидриаза, осмотр глазного дна с помощью асферичной высокодиоптрийной линзы 90 Д. Микрососуды бульбарной конъюнктивы исследовали при помощи щелевой лампы Slim Lamp SL-45 с использованием CMOS (5 Мp) видеокамеры. В исследуемых группах определяли периваскулярные изменения:

– единичные патологические очаги микрозастоя (ПОМ);

– распространенный отек (РО), единичные геморрагии (ЕГ);

– изменения формы сосудов: уменьшение артериовенозного соотношения более 1/3 (АВС);

– патологическую извитость вен (ПИВ);

– аневризмы в венулах и капиллярах (А);

– наличие зон запустевания (ЗЗ);

– формирование сетчатой структуры (СС);

– внутрисосудистые изменения – Сладж-феномен¹ (СФ).

Для определения состояния суммарной (основной и рефлекторной) слезопродукции проводили пробу Ширмера с использованием полоски фильтровальной бумаги (применяли набор готовых тестовых полосок фирмы Contacare ophthalmics & diagnostics) одновременно на обоих глазах. При этом нормой считали результат ≥ 15 мм (у людей старше 60 лет – ≥ 10 мм); легкая степень угнетения слезообразования – 9–14 мм; средняя степень – 4–8 мм; тяжелая – < 4 мм.

Биохимический анализ крови включал изучение липидного спектра, гомоцистеина (референсные величины у женщин – 5–12 мкмоль/л, у мужчин – 5–15 мкмоль/л) и цистатина С (референсные величины составляли 0,57–1,12 мг/л для женщин и 0,60–1,11 мг/л для мужчин). В липидном спектре анализировали следующие показатели: общий холестирин (ОХ), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), липопротеиды особо низкой плотности (ЛПОНП), триглицериды (ТГ). Коэффициент атерогенности (КА) как маркер риска развития сердечно-сосудистых заболеваний рассчитывали по формуле: КА = (ОХ – ЛПВП)/ЛПВП.

Симптоматическая метаболическая терапия заключалась в назначении розувастатина (в зависимости от целевых показателей) [13], витаминов per os (фолиевая кислота – 1 мг 3 раза в день, комбилипен – 1 таблетка 1 раз в день), дополнительно в оба глаза инстилляции препарата, обладающего увлажняющим эффектом с провоспалительным потенциалом (Хилопарин-Комод® капли глазные – по 1 капле 3 раза в день), в течение 1 месяца.

Статистическую обработку результатов при оценке данных лабораторного исследования осуществляли на основании пакета программ Statistics 23.0. Уровни определяемых показателей описывали на основании медианы и интерквартильного размаха (Me [ 25%; 75% ]). Достоверность различий показателей между группами оценивали непараметрическими методами. Статистически значимыми считались различия при p < 0,05. При выявлении связей между исследуемыми тестами применяли корреляционный анализ по методу Спирмена (r).

Результаты и обсуждение

При анализе показателей соматического статуса пациентов выявлена тенденция к повышению среднего возраста у пациентов группы 2. Кроме того, установлена зависимость тяжести поражения легких в остром периоде заболевания новой коронавирусной инфекцией от возраста: в группе 1 r = 0,4, p = 0,017; в группе 2 r = 0,5, p = 0,045. При этом отмечено увеличение среднего показателя гомоцистеина по отношению к референсным значениям (превышение в 1,4 раза у пациентов группы 1 и в 1,6 – у пациентов группы 2). Оценка показателя цистатина С выявила ту же закономерность – повышение по отношению к референсным значениям в группе 1 в 1,62 раза и в группе 2 – в 1,67 раза.

Данные изменения позволяют нам сделать вывод о том, что маркеры эндотелиоза у пациентов с документированным диагнозом COVID-19-ассоциированной пневмонии через 3 месяца после выписки из стационара наблюдаются в обеих группах, практически не зависят от гендерных особенностей, хотя выявлена незначительная тенденция к повышению данных показателей у женщин по отношению к референсным значениям (рис. 1, 2).

Особенности липидемического спектра сыворотки крови в исследуемых группах показали вариации его значений, вызванных компенсацией статинами (табл. 1, 2). Однако прослеживается тенденция более выраженных изменений размаха показателей ТГ у пациентов группы 1, несмотря на компенсацию статинами у части (33,3%) пациентов. Средние значения показателей липидного спектра, представленные в табл. 1 и 2, находятся в пределах целевых уровней (согласно Рекомендации Европейского общества кардиологов и Европейского общества атеросклероза по диагностике и лечению дислипидемий 2020).

Среди полученных данных у пациентов обеих групп выраженных изменений показателей липидограммы не наблюдается, наиболее выраженные вариации относятся к показателям ОХС и ЛПНП, которые находятся на верхней границе целевых уровней [12].

В ходе анализа зависимости соматического статуса от тяжести поражения легких в остром периоде заболевания новой коронавирусной инфекцией выявлена прямая корреляция со стадией артериальной гипертонии (АГ) у мужчин: r = 0,4, p = 0,016, в то время как у женщин данная связь не прослеживается: r = 0,2, p = 0,367. С учетом наличия соматической полиморбидности отмечено преобладание АГ на 14% у пациентов группы 2 по сравнению с пациентами группы 1 (рис. 3, 4). При этом у пациентов обеих групп чаще встречается вторая и третья стадия заболевания (78,6 и 80% соответственно).

Наиболее высокие показатели гомоцистеина относительно референсных значений выявлены у пациентов группы 2 с отсутствием АГ (рис. 5). Согласно корреляционному анализу Спирмена показателей соматической полиморбидности и гендерных особенностей выявили достоверную заметную зависимость (r = 0,66, p = 0,002) показателя цистатина С от пола и наличия АГ (высокие показатели ЦС относительно референсных значений у женщин с наличием АГ), что является, с нашей точки зрения, предиктором развития патологии почек. Выявленные особенности зависимости показателей маркеров эндотелиоза от АГ и половой принадлежности подлежат дальнейшему проспективному изучению в отношении клинического проявления эндотелиальной дисфункции у пациентов с дислипидемией, перенесших COVID-19-ассоциированную пневмонию.

При оценке состояния микроциркуляторного русла бульбарной конъюнктивы у пациентов при первичном обращении были выявлены нарушения архитектоники МЦР: наличие периваскулярных изменений, изменений формы сосудов и внутрисосудистые изменения (рис. 6, 7). На фоне проводимой в течение 1 месяца терапии отмечена положительная динамика в обеих группах, заключающаяся в уменьшении паравазальных изменений (РО, ПОМ и ЕГ – p < 0,05), и тенденция к уменьшению внутрисосудистых изменений (СФ).

По результатам проведенной пробы Ширмера у пациентов исследуемых групп тяжелую недостаточность суммарной слезопродукции наблюдали в 55,6 и 57,9%, выраженную – в 13,9 и 15,8%, незначительную – в 13,9 и 15,8% соответственно, отсутствовали нарушения в 16,6 и 10,5% соответственно. После проведения симптоматической метаболической терапии отмечена положительная динамика: в обеих группах тяжелой недостаточности суммарной слезопродукции не выявлено, наблюдали выраженную недостаточность в 36,1 и 36,8%, незначительную – в 44,4 и 50%, и отсутствовали нарушения слезопродукции в 19,5 и 13,2% соответственно.

Выводы

1. Установлена зависимость тяжести поражения легких в остром периоде заболевания новой коронавирусной инфекцией от возраста в обеих группах (r= 0,4, p = 0,017 и r = 0,5, p = 0,045 соответственно), а также прямая корреляционная связь со стадией АГ у мужчин: r = 0,4, p = 0,016.
2. Не выявили выраженных изменений показателей липидограммы у пациентов обеих групп.
3. Отмечено увеличение средних показателей гомоцистеина и цистатина С по отношению к референсным значениям (в 1,4/1,6 и 1,62/1,67 раза соответственно), что свидетельствует о выраженности эндотелиоза в период реконвалесценции у пациентов, перенесших COVID-19-ассоциированную пневмонию.
4. На фоне симптоматической метаболической терапии (розувастатин,фолиевая кислота – 1 мг 3 раза в день, комбилипен – 1 таблетка 1 раз в день, в оба глаза раствор Хилопарин-Комод® по 1 капле 3 раза в день в течение 1 месяца) происходит уменьшение нарушений микроциркуляций бульбарной конъюнктивы – паравазальных изменений (РО, ПОМ и ЕГ – p < 0,05), отмечается тенденция к уменьшению внутрисосудистых изменений (СФ), а также положительная динамика по оценке суммарной слезопродукции у пациентов обеих групп.