Спектр клинических проявлений хороидеремии у носителей мутации в гене CНM в детском возрасте

Введение. Хороидеремия (CHM, OMIM303100) представляет собой редкое (1:50 000 мужчин) наследственное двустороннее заболевание с Х‑сцепленным рецессивным типом наследования. Приводит к значительной потере зрения на фоне первичного поражения хориокапиллярного слоя сосудистой оболочки с последующей прогрессирующей атрофией пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) и фоторецепторов. Женщины при данной патологии являются носителями патологического гена, а  в  ряде случаев имеют клинические проявления. Цель: представить особенности фенотипических проявлений хороидеремии у носителей мутации в гене CНM в детском возрасте. Материалы и методы. В статье описан клинический случай хороидеремии с мутацией в гене CHM двух сестер 4 и 2 лет, родители которых обратились к офтальмологу с жалобами на снижение зрения вдаль у старшей дочери. Помимо стандартного офтальмологического обследования пациентам проводили спектральную оптическую когерентную томографию (ОКТ) и электрофизиологические исследования (ЭФИ). Для верификации диагноза и выявления патогенной нуклеотидной последовательности заинтересованного гена проведено молекулярно-генетическое исследование с предварительным сбором семейного анамнеза. Результаты. Сбор семейного анамнеза и  комплексное обследование кровных родственников данной семьи в  3  поколениях установили Х‑сцепленный тип наследования заболевания. Острота зрения девочек с коррекцией составила 0,9. Высокая острота зрения пациенток коррелировала с состоянием фовеа по данным спектральной ОКТ, на которой сохранялась трехслойная структура: мембрана Бруха – ПЭС – наружная пограничная мембрана. Линия сочленения наружных и внутренних сегментов фоторецепторов отсутствовала на периферии скана, но сохранялась в пределах фовеа. Электрофизиологическое исследование провести было затруднительно в связи с возрастом пациенток. Генетическое обследование членов этой семьи выявило не описанный ранее как патогенный вариант нуклеотидной последовательности в экзоне 10 гена CНM, приводящий к появлению сайта преждевременной терминации трансляции в 445 кодоне (p.Ser445*), в гемизиготном состоянии. Данный вариант присущ такой форме наследственной дегенерации сетчатки (НДС), как хороидеремия. Заключение. Таким образом, этиопатогенетический подход и генетическое обследование позволили корректно верифицировать форму НДС, а именно хороидеремию. Носители патогенного варианта нуклеотидной последовательности в экзоне 10 гена CНM даже в детском возрасте имеют признаки хориоретинальной дегенерации, выявляемые по данным ОКТ и ЭФИ.

1. Щербатова ОИ, Зуева МВ. Наследственные заболевания хориоидеи. В кн.: Шамшинова АМ, ред. Наследственные и врожденные заболевания сетчатки и зрительного нерва. М.: Медицина; 2001. С. 447–455.

2. Шамшинова АМ, Зольникова ИВ. Молекулярные основы наследственных дегенераций сетчатки. Медицинская генетика. 2004;4:160–169.

3. Smith JM, Steel D. Retinitis pigmentosa. BMJ. 2004;328(7443):442–444. doi: 10.1136/bmj.328.7443.442

4. Testa F, Rossi S, Colucci R, et al. Macular abnormalities in Italian patients with retinitis pigmentosa. Br J Ophthalmol. 2014;98(7):946–950. doi: 10.1136/bjophthalmol-2013-304017

5. Aleman TS, Cideciyan AV, Sumaroka A, et al. Retinal laminar architecture in human retinitis pigmentosa caused by Rhodopsin gene mutations. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008;49(4):1580–1590. doi: 10.1167/iovs.07-1110

6. Berger W, Kloeckener-Gruissem B, Neidhardt J. The molecular basis of human retinal and vitreoretinal diseases. Prog Retin Eye Res. 2010;29(5):335–375. doi: 10.1016/j.preteyeres.2010.03.001

7. Daiger SP, Sullivan LS, Bowne SJ. Genes and mutations causing retinitis pigmentosa. Clin Genet. 2013;84(2):132–141. doi: 10.1111/cge.12203

8. Hartong DT, Berson EL, Dryja TP. Retinitis pigmentosa. Lancet. 2006;368(9549):1795–1809. doi: 10.1016/S0140-6736(06)69740-7

9. Jacobson SG, Cideciyan AV, Ratnakaram R, et al. Gene therapy for leber congenital amaurosis caused by RPE65 mutations: safety and efficacy in 15 children and adults followed up to 3 years. Arch Ophthalmol. 2012;130(1):9–24. doi: 10.1001/archophthalmol.2011.298

10. Maguire AM, Simonelli F, Pierce EA, et al. Safety and efficacy of gene transfer for Leber’s congenital amaurosis. N Engl J Med. 2008;358(21):2240–2248. doi: 10.1056/NEJMoa0802315

11. Parmeggiani F, Sorrentino FS, Ponzin D, et al. Retinitis pigmentosa: genes and disease mechanisms. Curr Genomics. 2011;12(4):238–249. doi: 10.2174/138920211795677912

12. Pierce EA, Bennett J. The status of RPE65 gene therapy trials: safety and efficacy. Cold Spring Harb Perspect Med. 2015;5(8):a017285. doi: 10.1101/cshperspect.a017285

13. Sharon D, Blackshaw S, Cepko CL, Dryja TP. Profile of the genes expressed in the human peripheral retina, macula, and retinal pigment epithelium determined through serial analysis of gene expression (SAGE). Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99(1):315–320. doi: 10.1073/pnas.012582799

14. Dunaief JL, Dentchev T, Ying GS, Milam AH. The role of apoptosis in age-related macular degeneration. Arch Ophthalmol. 2002;120(11):1435–1442. doi: 10.1001/archopht.120.11.1435

15. Ferrington DA, Sinha D, Kaarniranta K. Defects in retinal pigment epithelial cell proteolysis and the pathology associated with age-related macular degeneration. Prog Retin Eye Res. 2016;51:69–89. doi: 10.1016/j.preteyeres.2015.08.002

16. Gehrs KM, Anderson DH, Johnson LV, Hageman GS. Age-related macular degeneration-emerging pathogenetic and therapeutic concepts. Ann Med. 2006;38(7):450–471. doi: 10.1080/07853890600946759

17. Lim LS, Mitchell P, Seddon JM, et al. Age-related macular degeneration. Lancet. 2012;379(9827):1728–1738. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60282-7

18. Pascolini D, Mariotti SP, Pokharel GP, et al. 2002 global update of available data on visual impairment: a compilation of population-based prevalence studies. Ophthalmic Epidemiol. 2004;11(2):67–115. doi: 10.1076/opep.11.2.67.29135

19. Ratnapriya R, Chew EY. Age-related macular degeneration-clinical review and genetics update. Clin Genet. 2013;84(2):160–166. doi: 10.1111/cge.12219

20. Wong WL, Su X, Li X, et al. Global prevalence of age-related macular degeneration and disease burden projection for 2020 and 2040: a systematic review and meta-analysis. Lancet Glob Health. 2014;2(2):e106–116. doi: 10.1016/S2214-109X(13)70145-1

21. Yu J, Ni Y, Keane PA, et al. Foveal avascular zone area and parafoveal vessel density measurements in different stages of diabetic retinopathy by optical coherence tomography angiography. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2016;57(9):324–31. doi: 10.1167/iovs.15-18647.