Хороидеремия (CHM, OMIM303100) представляет собой редкое (1:50 000 мужчин) наследственное двустороннее заболевание с Х-сцепленным рецессивным типом наследования. Приводит к значительной потере зрения на фоне первичного поражения хориокапиллярного слоя сосудистой оболочки с последующей прогрессирующей атрофией пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) и фоторецепторов [1–3]. Хороидеремия характеризуется прогрессирующей хориоретинальной дегенерацией у пораженных мужчин и более легкими признаками у гетерозиготных (носителей) женщин. Как правило, симптомы у пораженных мужчин развиваются от ночной слепоты до потери периферического поля зрения, при этом центральное зрение сохраняется до позднего возраста. Женщины-носители обычно не имеют симптомов заболевания, однако признаки хориоретинальной дегенерации можно наблюдать с помощью аутофлуоресцентной визуализации глазного дна, а после 25 лет – даже при тщательном осмотре глазного дна. [4–7]. В большинстве случаев таким пациентам ставится диагноз «пигментный ретинит» без учета специфических проявлений наследственной дегенерации сетчатки (НДС).

В то же время включение в алгоритм обследования оптической когерентной томографии (ОКТ) и генетических исследований позволяет дифференцировать форму НДС, а значит, провести своевременные профилактические мероприятия и определить возможность подключения генной терапии.

Компьютерная томография сетчатки играет важную роль в дифференциальной диагностике хороидеремии с другими наследственными заболеваниями сетчатки [8–10]. У пациентов с хороидеремией манифестным клиническим признаком является атрофия слоя хориокапилляров и хориоидеи, которая отражается на компьютерных томограммах в виде уменьшения толщины слоя хориокапилляров и уменьшения контрастности его границ [11–14].

Генетическое исследование имеет ключевое значение для подтверждения диагноза и определения наследственного характера заболевания [15, 16]. У пациентов с хороидеремией могут обнаруживаться мутации, характерные для этого состояния [17][18]: мутации в гене CHM (хориоретинальный ген), кодирующем хориоретинальный белок, который играет важную роль в регуляции внутриклеточного везикулярного транспорта в сетчатке и ретинальном пигментном эпителии [19]. Для выявления мутаций, связанных с хороидеремией, также используются методы молекулярной генетики, включая секвенирование ДНК [20]. При выборе метода важно учитывать доступность тестирования, специализацию лаборатории и возможность дальнейшего консультирования пациентов по результатам исследования [21]. Генетическое консультирование играет важную роль в предоставлении информации о генетическом риске, прогнозе и возможностях лечения для пациентов и их семей. Рекомендации могут включать информацию о наследственности заболевания, возможность рекомбинации риска и советы о планировании беременности [16].

Цель: представить особенности фенотипических проявлений хороидеремии у носителей мутации в гене CНM в детском возрасте.

Представлены результаты клинического и генетического обследования членов одной семьи. Девочки (родные сестры) 4 и 2 лет, которых впервые привели на полное офтальмологическое обследование с жалобами на снижение зрения вдаль. При сборе семейного анамнеза были получены данные о наличии наследственного заболевания сетчатки, диагностированного как пигментный ретинит, у деда по материнской линии и жалобы на нарушение зрения в темноте у мамы девочек. Всем проведено комплексное клинико-инструментальное, генеалогическое и генетическое обследование, включающее визометрию, биомикроскопию, офтальмоскопию, оптическую когерентную томографию (ОКТ), периметрию, электроретинографию (ЭРГ), молекулярно-генетическое обследование (высокопроизводительное секвенирование (NGS), прямое секвенирование по Сэнгеру, мультиплексная лигазная цепная реакция (MLPA)).

Пациентка А., девочка 4 лет, острота зрения с коррекцией: OD = 0,9 н/к, Vis OS = 0,5 со sph 0,5 = 0,9 н/к. По данным кинетической периметрии изменения полей зрения выявлено не было. По данным офтальмоскопии на крайней периферии отмечаются единичные отложения пигмента по типу «костных телец».

Пациенка В., девочка 2 лет, максимально корригированная острота зрения: OD = 0,9 н/к, Vis OS = 0,9 н/к. При офтальмоскопии сетчатка в норме.

Высокая острота зрения у пациенток коррелировала с состоянием фовеа по данным спектральной ОКТ, на которой сохранялась трехслойная структура: мембрана Бруха – ПЭС – наружная пограничная мембрана. Линия сочленения наружных и внутренних сегментов фоторецепторов отсутствовала на периферии скана, но сохранялась в пределах фовеа (рис. 1). Электрофизиологическое исследование, а также кинетическую периметрию младшей сестре провести было затруднительно в связи с возрастом пациенток.

У мамы девочек острота зрения составила: OD = 0,8 н/к, Vis OS = 1,0. По данным кинетической периметрии поля зрения не изменены. При офтальмоскопии на крайней периферии выявлено перераспределение пигмента по типу «костных телец». По данным спектральной ОКТ выявлялось нарушение трехслойной структуры наружных слоев сетчатки на всем протяжении скана, включая субфовеальную зону. Электрофизиологические исследования включали регистрацию максимальной электроретинограммы (мЭРГ), высокочастотной ритмической электроретинограммы (рЭРГ) на 30 Гц и макулярной электроретинограммы на красный стимул. Максимальная ганцфельд электроретинограмма (гЭРГ) была нерегистрируемой, что свидетельствовало об отсутствии функции периферической сетчатки. Высокочастотная рЭРГ на 30 Гц также не регистрировалась, что отражало отсутствие функции колбочковой системы сетчатки. Макулярная электроретинограмма на красный стимул была отмечена как субнормальная, что характерно для сниженной функции наружных и средних слоев макулярной области сетчатки.

У деда по материнской линии, 61 год, максимально корригированная острота зрения справа составила 0,3 н/к, слева – 0,2 н/к, поле зрения трубчатое, сужение до 3–5 градусов от точки фиксации. По данным офтальмоскопии – диск зрительного нерва (ДЗН) бледный, границы четкие, выраженный хориосклероз, ретинальные сосуды резко сужены, атрофия ретинального пигментного эпителия (РПЭ) и хориоидеи. Перипапиллярно и парафовеолярно видны каналы запустевших цилиарных артерий, распределение пигмента в виде «костных телец» (рис. 2). Родословная семьи пациента представлена на рис. 3.

В представленной родословной 4 поколения. В первом поколении родители умерли рано. Во втором поколении среди двоих детей: дочь здорова, сын (пробанд) болен. Пробанд (дедушка наших пациенток) состоит в браке со здоровой женщиной, у них двое детей (дочь и сын) – третье поколение. Дочь (мама наших пациенток) является носителем патологического гена с наличием умеренных клинических проявлений заболевания по данным ОКТ и ЭРГ. В браке со здоровым мужчиной она имеет двоих дочерей (четвертое поколение), у которых также выявлены умеренные структурные изменения сетчатки по данным ОКТ. В то же время сын пробанда, а также его двое сыновей являются клинически здоровыми.

Для установления этиологического фактора заболевания вся семья Б. обследована врачом-генетиком в ФГБНУ «МГНЦ». Для молекулярно- генетического исследования выполнен забор венозной крови, получены информированные согласия в соответствии с действующими кодексами РФ. Исследование проведено методом секвенирования кодирующих последовательностей по Сэнгеру. По результатам молекулярно-генетического исследования в семье выявлен не описанный ранее как патогенный вариант нуклеотидной последовательности в экзоне 10 гена CНM, приводящий к появлению сайта преждевременной терминации трансляции в 445 кодоне (p.Ser445*), в гемизиготном состоянии. Выявленный вариант нуклеотидной последовательности не зарегистрирован в контрольных выборках gnomAD (The Genome Aggregation Database). Мутации в гене CНM в гемизиготном состоянии описаны у пациентов с хороидеремией (OMIM:303100). Данный вариант нуклеотидной последовательности следует расценивать как патогенный, являющийся причиной заболевания. Таким образом, данным пациентам поставлен клинико-генетический диагноз хороидеремии.

По данным ОКТ визуализируется депрессия фовеолярного профиля, грубые дистрофические изменения наружной сетчатки, пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) и хориоидеи. У пациента верифицирован канал большого диаметра, перфорирующий склеру, представляющий собой запустевшую цилиарную артерию. Из-за атрофии пигментного эпителия и хориоидеи сетчатка инвагинирована в просвет канала. Анализ литературных данных показал, что данный феномен деформации сетчатки ранее у пациента с хороидеремией и другими формами НДС описан не был (рис. 4).

Таким образом, этиопатогенетический подход, генетическое обследование позволяет корректно верифицировать форму НДС. Важным результатом обследования являются данные о том, что женщины-носители патогенного варианта нуклеотидной последовательности в экзоне 10-го гена CНM, определяющим наличие хороидеремии, даже в детском возрасте имеют признаки хориоретинальной дегенерации, которые можно выявить при тщательном осмотре глазного дна, а также по данным ОКТ и ЭФИ.