Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) – это комплексноезаболевание с высоким риском осложнений, которые могут привести к слепоте. Проявления заболевания разнообразны, а часть симптомов и признаков была впервые описана лишь недавно. В 1967 г. J.D. Gass впервые описал ряд патофизиологических особенностей неоваскулярной формы ВМД. Несколькими годами позже он отметил взаимосвязь между друзами и неоваскулярной ВМД. В 1970 г. в своем первом атласе J.D. Gass упомянул географические зоны атрофии, а в 1976-м C.J. Blair описал географическую атрофию пигментного эпителия сетчатки (ПЭС), которая происходила при «сенильной макулярной дегенерации» (устаревший термин для ВМД). В то время методы исследования сетчатки были ограничены фотографированием глазного дна и флуоресцентной ангиографией (ФАГ).

С тех пор прошло пять десятилетий, и методы диагностики и визуализации значительно усовершенствовались, появились новые данные о ходе патологического процесса при ВМД. Однако в клинических исследованиях и в практической деятельности используется разная терминология, что подчас затрудняет интерпретацию данных. Создание единой номенклатуры поможет сделать коммуникацию более точной, а также даст возможность более достоверно сравнивать результаты исследований, проводимых в разных клинических центрах. Для того чтобы избежать разногласий в терминологии, систему номенклатуры необходимо периодически обновлять.

Цель сообщения – стандартизация номенклатуры, касающейся неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации.

Для стандартизации номенклатуры неоваскулярной ВМД была сформирована международная группа специалистов по заболеваниям сетчатки (Consensus on Neovascular AMD Nomenclature (CONAN) group). Во время нескольких конференций, организованных Macula Society, специалисты обсуждали рабочие вопросы до достижения консенсуса. Результатом работы группы стала обновленная классификация подтипов неоваскулярной ВМД и сопутствующих терминов.

Определения

Возрастная макулярная дегенерация – это процесс, при котором структура и функции макулы нарушаются с течением времени, что становится клинически значимым в возрасте после 50 лет и не является вторичным по отношению к другим процессам, таким как патологическая миопия, центральная серозная хориоретинопатия, наследственные заболевания сетчатки, хориоретинит или инфекции и травмы.

Одной из основных характеристик ВМД является накопление в макуле экстрацеллюлярных депозитов. Базальные ламинарные депозиты располагаются между цитоплазматической мембраной клеток ПЭС и их базальной мембраной (рис. 1). Базальные линеарные депозиты располагаются кнаружи от базальной мембраны клеток ПЭС. Оба типа депозитов размещаются кнутри от мембраны Бруха. Мелкие депозиты могут быть не видны при стандартной офтальмоскопии, однако скопления базальных линеарных депозитов образуют мягкие друзы, которые уже можно увидеть при осмотре глазного дна. Субретинальные друзеноидные депозиты располагаются над ПЭС и формируют псевдодрузы. Морфологические изменения ПЭС в виде экстрацеллюлярных депозитов определяются при гистопатологическом исследовании, а при более далеко зашедших стадиях и клинически.

На ранних стадиях ВМД изменения могут быть минимальными. Затем депозиты аккумулируются, пигмент может мигрировать внутрь сетчатки, размер друз может увеличиваться и развиваться либо гипо-, либо гиперпигментация. Поздние стадии ВМД включают атрофию наружных слоев сетчатки, истончение и потерю ПЭС и макулярную неоваскуляризацию (МНВ). Термин «макулярная неоваскуляризация» заменил термин «хориоидальная неоваскуляризация» после того, как появилось понимание, что источником неоваскуляризации не всегда является хориоидея.

Неоваскуляризация может сопровождаться просачиванием жидкости, кровотечением, рубцеванием и значительным снижением зрения. ВМД может быть асимметричной: на одном глазу проявления заболевания могут быть выражены, а на другом отсутствовать.

Типы неоваскуляризации

Макулярная неоваскуляризация представляет собой инвазию сосудов и взаимосвязанных тканей в наружные слои сетчатки, субретинальное пространство или под пигментный эпителий сетчатки в различных комбинациях. В основе классификации типов неоваскуляризации лежит их анатомическая локализация по данным оптической когерентной томографии (ОСТ).

Тип 1 макулярной неоваскуляризации

Тип 1 МНВ – это врастание сосудов из слоя хориокапилляров в пространство под ПЭС (рис. 2). С ростом очага происходит ремоделирование и увеличение питающих и дренирующих сосудов как внутри хориоидеи, так и внутри очага поражения (S.K. Srivasta и соавт., 2003). Вместе с врастанием сосудов наблюдается развитие дополнительных клеточных элементов, включая фибробласты, миофибробласты и макрофаги, которые, по-видимому, также принимают участие в последующем рубцевании и формировании фиброзной ткани. На снимках ФАГ тип 1 МНВ проявляется в виде области точечного, пунктирного просачивания, который топографически соответствует зоне приподнятости ПЭС (рис. 3). Ранее тип 1 МНВ обозначался как «скрытая неоваскуляризация». Просачивание из сосудов, кровоизлияния или пролиферация фиброзной ткани могут вызывать отслойку ПЭС. Искривление ПЭС и повреждение наружного гематоретинального барьера ведут к экссудации в субретинальное пространство. Интраретинальное накопление жидкости может быть связано с повреждением наружной пограничной мембраны или с экспрессией VEGF. Бывает, что наличие неоваскуляризации на ОСТ или при ангиографии не сопровождается экссудацией.

Полипоидная хориоидальная васкулопатия

Полипоидная хориоидальная васкулопатия (L.A. Yannuzzi и соавт., 1990) характеризуется появлением ветвящейся сосудистой сети и узелковыми аггломерациями сосудов, которые называют полипами (рис. 4). Примерно 50% пациентов с полипоидной васкулопатией сосредоточено в странах Азии (C.W. Wong и соавт., 2015). Ветвящуюся сосудистую сеть иногда можно увидеть офтальмоскопически в виде крупных сосудов. В ее структуре могут присутствовать аневризмы. Морфологические черты полипоидной васкулопатии лучше всего видны на снимках ангиографии с индоцианином зеленым (R.F. Spaide и соавт., 1995). Очаги медленно растут под ПЭС и могут достигать довольно больших размеров еще до того, как начнут сколько-нибудь влиять на зрение. Полипы могут пульсировать и склонны к кровотечению. При ОСТ-ангиографии полипы не всегда удается обнаружить, возможно, по причине медленного кровотока в их сосудистой сети.

Когда появился термин «полипоидная хориоидальная васкулопатия», считалось, что очаги поражения представляют собой скопления аномально расширенных сосудов хориоидеи. Затем в гистологических исследованиях было установлено, что при этом заболевании между ПЭС и мембраной Бруха происходит рост новообразованных кавернозных сосудов с тонкими стенками. Термин «полип» обозначает морское не передвигающееся животное или нарост ткани на слизистой оболочке. Поэтому каждое слово в термине «полипоидная хориоидальная васкулопатия» неверно. В ходе дискуссий был предложен альтернативный термин «аневризматическая неоваскуляризация типа 1», однако специалисты не пришли к консенсусу в данном вопросе, поскольку в данное время нет уверенности в том, что очаги поражения являются просто аневризмами сосудов или имеют более сложную структуру (K.K. Dansingani и соавт., 2018).

Тип 2 МНВ представляет собой пролиферацию новообразованных сосудов из хориоидеи в субретинальное пространство (рис. 5 а–d). Хотя эти сосуды прорастают пространство под ПЭС, основную роль в развитии болезни при этом играет субретинальная порция сосудов (рис. 6). Этот вариант неоваскуляризации ассоциирован с экссудацией и кровотечением непосредственно в субретинальное пространство. На снимках ФАГ тип 2 МНВ проявляется в виде ранней хорошо визуализирующейся гиперфлуоресценции с поздним просачиванием. На ОСТ-ангиографии выявляется сосудистая сеть выше уровня ПЭС. Тип 2 МНВ может быть компонентом других форм неоваскуляризации. Тип 2 МНВ может встречаться не только при ВМД, но и при других заболеваниях, как, например, ангиоидные полосы, лаковые трещины или хориоретинит.

Тип 3 макулярной неоваскуляризации

При типе 3 МНВ происходит рост сосудов из сосудистой сети сетчатки в направлении вниз к наружным слоям сетчатки (рис. 7 a–h). Поэтому термин «хориоидальная неоваскуляризация» к типу 3 МНВ неприменим. Рассеянные вкрапления интраретинальных кровоизлияний (всегда вне аваскулярной зоны фовеа) и кистовидные полости могут присутствовать в сетчатке еще до того, как проявится неоваскуляризация. Новообразованные сосуды склонны к просачиванию жидкости и кровотечению. Тип 3 МНВ определяется при ФАГ в виде интраретинального просачивания флуоресцеина и склонностью к формированию кистозного макулярного отека (рис. 8 a–d). На снимках ОСТ-ангиографии выявляют пролиферацию сосудов в глубоких слоях сетчатки. Эти сосуды, как правило, берут начало в глубоком сосудистом сплетении сетчатки, однако с течением времени может происходить их ремоделирование. Кроме того, могут наблюдаться скопление жидкости в субретинальном пространстве и отслойка ПЭС.

Пролиферирующие сосуды могут достигать уровня ПЭС и прободать его, формируя неоваскуляризацию под ПЭС. Однако в отличие от типов 1 и 2 МНВ тип 3 МНВ первично исходит из микроваскулярного русла сетчатки, а не хориоидеи. Ранние термины этой формы неоваскуляризации включают аномальные сосудистые комплексы сетчатки (M.E. Hartnett и соавт., 1996), ретинальная ангиоматозная пролиферация (L.A. Yannuzzi и соавт., 2001) и скрытые ретино-хориоидальные анастомозы.

Ретино-хориоидальные анастомозы

Ретино-хориоидальные анастомозы представляют собой сосудистое сообщение между каналами, которые обычно не соединяются между собой сосудами крупнее, чем капилляры. В этих сосудах кровь может перемещаться как в направлении от сетчатки к хориоидеи, так и в обратном направлении. Ретино-хориоидальные анастомозы обычно выявляют при помощи ангиографии с использованием красителей.

Термин «тип 3 неоваскуляризации» используют в случаях, когда васкулярный комплекс берет начало в сетчатке. Термин «тип 1 МНВ» следует применять, если васкулярный комплекс берет начало в хориоидее и остается под ПЭС. Термин «тип 2 неоваскуляризации» употребляют в случаях, когда васкулярный комплекс берет начало в хориоидее и прорывает пигментный эпителий, распространяясь в субретинальное пространство. Если неоваскуляризация имеется и над, и под ПЭС, можно использовать термин «смешанный тип 1 и тип 2 неоваскуляризации» (рис. 9). Редко встречаются случаи, когда в одном глазу в разных областях сетчатки имеются очаги и по типу 3 неоваскуляризации, и по типу 1. В таких ситуациях диагноз обозначается как «тип 3/1 неоваскуляризации», при этом знак «/» интерпретируется как «и» в обособленном значении.

Экссудация – это типичная черта МНВ, которая может проявляться в виде четырех форм: просачивание, субретинальная жидкость, липиды и субретинальный гиперрефлективный экссудативный материал (СГЭМ).

Просачивание. Просачивание представляет собой высвобождение жидкости и компонентов сыворотки крови в результате нарушения гематоофтальмического барьера. Просачивание обычно определяется при ФАГ в виде гиперфлуоресценции, распространяющейся за пределы контуров сосудов. Краска может распределяться в ткани (термин «прокрашивание») или собираться в наполненных жидкостью пространствах. Появление гиперфлуоресценции может быть признаком повреждения ткани, но не всегда является признаком отека.

Интраретинальная и субретинальная жидкость. Интраретинальная и субретинальная жидкость появляется, если просачивание жидкости превышает возможности ее реабсорбции в локальном участке.

Липиды (или твердые экссудаты). Липиды или твердые экссудаты представляют собой преципитаты липопротеинов, появляющиеся вследствие хронического просачивания из сосудов. Жидкая часть просочившегося материала может реабсорбироваться, а скопления липопротеиновых комплексов откладываются в виде депозитов.

Субретинальный гиперрефлективный материал. Субретинальный гиперрефлективный материал образуется в результате экссудации в или под сетчатку материала, исключая красные кровяные клетки, что определяется по цветным фотографиям глазного дна. На снимках ОСТ материал выглядит как бесформенные депозиты относительно однородной гиперрефлективности. Материал может содержать примесь сыворотки крови, фибрин и воспалительные клетки. В отличие от вителлиформного материала, для которого характерна гипераутофлуоресценция, субретинальный гиперрефлективный материал не гипераутофлуоресцирует. Материал может рассасываться, но на его месте может развиваться фиброз (V.P. Shah и соавт., 2014). Вновь появившийся материал является признаком рецидива экссудативной активности неоваскулярного комплекса. Субретинальный гиперрефлективный материал ассоциируется с плохим прогнозом по зрительным функциям.
Другие компоненты очагов поражения помимо неоваскуляризации

Отслойка пигментного эпителия сетчатки. Отслойка ПЭС при ВМД – это приподнятость монослоя ПЭС и его базальной мембраны над внутренним коллагеновым слоем мембраны Бруха жидкостью, кровью или фиброваскулярным материалом. Отслойка ПЭС может быть и серозной, но ангиография с индоцианином зеленым показывает, что в большинстве случаев с ВМД отслойка ПЭС вызвана неоваскуляризацией. Она может располагаться в стороне от зоны неоваскуляризации и содержать жидкость, просочившуюся из зоны неоваскуляризации. Особый класс отслойки ПЭС – друзеноидная отслойка ПЭС, которая образована крупными друзами или сливными друзами размером не менее 350 мкм по определению Age-Related Eye Disease Study или не менее 433 мкм по определению Age-Related Eye Disease Study 2 (C .Cukras и соавт., 2010; J.J. Yu и соавт., 2019). Отслойка ПЭС наблюдается при типе 1 или типе 3 МНВ.

Кровоизлияния. Кровоизлияния возникают в результате экстравазации крови из фиброваскулярного комплекса и могут располагаться под ПЭС, субретинально, интраретинально и иногда преретинально. Свежая кровь красного цвета и гипоаутофлуоресцирует. С течением времени кровь желтеет, не окрашивается при ФАГ и гипераутофлуоресцирует.

Фиброз. Клинически фиброз определяется на цветных фотографиях глазного дна и снимках ФАГ и представляет собой очевидное формирование фиброзной ткани в любых слоях сетчатки, включая субретинальное пространство, монослой ПЭС, пространство под ПЭС или неявное скопление коллагеновых депозитов. Фиброзированная область прокрашивается при ФАГ и не гипераутофлуоресцирует. При гистопатологическом исследовании в фиброзной ткани обнаруживают депозиты коллагена 4-го типа, фибробласты, миофибробласты и, предположительно, трансдифференцированные клетки ПЭС. Фиброзная ткань может развиваться изолированно сама по себе или может быть смешана с неоваскулярной тканью. Фиброз является частью ответа организма при заживлении ран (R.O. Schlingemann и соавт., 2004). В его развитии принимают участие множество цитокинов и факторов, таких как, например, трансформирующий фактор роста ß1, фактор роста пигментного эпителия и фактор роста соединительной ткани. Процесс фиброза сопровождается сокращением ткани. Предполагается, что поведение фиброваскулярной ткани регулируется соотношением VEGF и фактора роста соединительной ткани: при высоком уровне VEGF и низком уровне фактора роста соединительной ткани происходит рост новообразованных сосудов, при обратном соотношении увеличиваются фиброз, рубцевание и сокращение ткани (E.J. Kuiper и соавт., 2008).

Разрыв ПЭС происходит в результате тракционного нарушения целостности монослоя ПЭС. Существует теория, что к разрыву может приводить сокращение фиброваскулярной ткани под ПЭС (T. Sato и соавт., 2015). При ФАГ зона сокращающегося ПЭС характеризуется снижением флуоресценции, а зона разрыва, напротив, гиперфлуоресцирует.

Компоненты атрофической ВМД в контексте макулярной неоваскуляризации

Основные причины снижения зрения при неоваскулярной ВМД связаны непосредственно с новообразованными сосудами – просачиванием жидкости, кровоизлияниями и фиброзом. Другой важной причиной снижения зрения, в частности, в случаях проводимого лечения, является атрофия (A. Sikorav и соавт., 2017). Старое определение географической атрофии – округлая или овальная четко очерченная зона снижения пигментации, в которой легче, чем в других зонах, увидеть подлежащие сосуды хориоидеи (Klein R и соавт., 1991). Это определение не подходит для неоваскулярной формы ВМД, поскольку очаги атрофии при этом заболевании не всегда овальные или округлые и подлежащие сосуды хориоидеи видны далеко не всегда. В контексте неоваскулярной ВМД можно использовать следующие термины.
Атрофия наружных слоев сетчатки. При атрофии наружных слоев сетчатки на ОСТ происходит отчетливое истончение наружного ядерного ее слоя со снижением четкой визуализации более наружных слоев сетчатки, в частности эллипсоидной зоны. Атрофию наружных слоев сетчатки невозможно увидеть на цветных фотографиях глазного дна; этот диагноз можно поставить только на основании снимков ОСТ (R.F. Spaide и соавт., 2013). Атрофия наружных слоев сетчатки возникает над крупными друзами, в месте регрессии субретинальных друзеноидных депозитов, над зонами неоваскуляризации и фиброза, а также в зонах, где скапливалась субретинальная жидкость. При гистологическом исследовании в зоне атрофии наружных слоев сетчатки наблюдаются потеря наружных сегментов фоторецепторов, ретракция и расширение внутренних сегментов фоторецепторов, потеря ядер в наружном ядерном слое. При полной атрофии наружных слоев сетчатки эллипсоидная зона и наружная пограничная мембрана не определяются, а наружный ядерный слой источается.

Атрофия пигментного эпителия сетчатки и наружных слоев сетчатки. При полной атрофии ПЭС и наружных слоев сетчатки имеется отсутствие ПЭС вместе с описанными выше признаками атрофии наружных слоев сетчатки на площади не менее 250 мкм (рис. 10). При неполной атрофии наблюдается фрагментарная потеря ПЭС или площадь поражения составляет менее 250 мкм. На снимках ОСТ бывает сложно дифференцировать слой ПЭС при наличии фиброза и неоваскуляризации, однако зоны потери ПЭС хорошо визуализируются на снимках аутофлуоресценции в виде снижения или отсутствия аутофлуоресценции.

Парафовеолярная или перифовеолярная атрофия может практически не сопровождаться снижением зрения. При атрофии в зоне фовеолы острота зрения может быть значительно снижена или оставаться довольно высокой при формировании новой точки фиксации.

В литературе неоваскулярная ВМД описывается множеством разнообразных терминов. Многие из них возникли в эпоху старых методов визуализации. Термины, основывающиеся на данных ФАГ, учитывают прежде всего данные о проникновении красителя в ткани. Однако данные новых методов ОСТ и ОСТ-ангиографии больше не соответствуют категориям флуоресцентной ангиографии, таким как классическая, скрытая или смешанная неоваскуляризация. Новые термины разработаны с учетом анатомических характеристик неоваскулярной ВМД, выявляемых при современной ОСТ и ОСТ-ангиографии. В будущем с появлением новых методов диагностики и обновлением знаний о заболевании необходим повторный пересмотр номенклатуры.

В настоящее время целесообразен пересмотр классификации стадий ВМД. Различают раннюю, промежуточную и позднюю стадии ВМД (N.M. Bressler и соавт., 1987); к поздней стадии ВМД относятся неоваскулярная форма и географическая атрофия. Такое разделение возникло в эпоху флуоресцентной ангиографии, когда не было анти-VEGF-препаратов, и выявление неоваскуляризации на ФАГ автоматически свидетельствовало об очень плохом прогнозе в отношении зрения. В наши дни возможности лечения и раннего выявления неоваскуляризации стали намного шире. В соответствии с современной терминологией предложено отнести к поздней стадии неоваскулярной ВМД полную атрофию ПЭС и атрофию наружных слоев сетчатки.

Журнал «Ophthalmology month» 2019

R.F. Spaide, G.J. Jaffe, D. Sarraf и соавт.

Материал подготовила к.м.н. Т.Н. Михайлова.