Наиболее значимым общеизвестным побочным эффектом применения изотретиноина является тератогенность. Согласно инструкции к препарату, абсолютный тератогенный и эмбриотоксический эффект характеризуется развитием врожденных пороков [19][20]. Системные побочные эффекты изотретиноина представлены в табл. 1.

В литературе описаны следующие офтальмологические побочные эффекты при применении изотретиноина: развитие синдрома сухого глаза (ССГ), непереносимость контактных линз [4][6], возникновение блефарита, конъюнктивита [22][25][36], нарушения остроты зрения, аномалии рефракции, расстройства темновой адаптации и цветовая слепота, аномалии цветового восприятия [3][27–29][31][32], развитие кератита, помутнения роговицы [34][35][37]. В некоторых источниках упоминаются катаракта, отек диска зрительного нерва и неврит зрительного нерва, но достоверных исследований, которые бы подтверждали развитие этих этих осложнений, найти не удалось [34][35][37]. Сроки возникновения офтальмологических побочных симптомов варьируют от нескольких дней до нескольких месяцев. Так, авторы Ю. Н. Перламутров, К. Б. Ольховская (2011), утверждают, что побочные реакции, зарегистрированные при использовании изотретиноина, носили дозозависимый характер и наблюдались преимущественно в первые два месяца от начала терапии [26]. По мнению большинства авторов, они успешно могут сводиться к минимуму коррекцией дозы препарата и средствами симптоматической терапии. Особо отмечается тот факт, что при низкодозированном приеме изотретиноина значительно меньше побочных эффектов [23]. Однако уменьшение дозы изотретиноина приводит к увеличению продолжительности лечения препаратом, что также может приводить к необратимым последствиям.

Большое исследование проведено O. Lamberg, A. Strome (2023), которые проанализировали 1255 научных статей, включающих 53 исследования, посвященных глазным побочным эффектам изотретиноина (табл. 2).

В заключении авторы метаанализа делают вывод, что самым распространенным побочным эффектом является ССГ (частота 27 %), который может приводить к серьезным инфекционно-воспалительным заболеваниям глаз [4].

Подобные результаты описывают в своих работах А. В. Самцов, А. В. Стаценко (2011), О. Ю. Олисова (2020), Л. С. Круглова, Н. В. Грязева (2023): симптомы ксерофтальмии на фоне приема препарата отмечались с частотой 8,9–10,0 % случаев [25][28][31]. Иные результаты были получены в исследованиях М. М. Тлиш (2011, 2013): конъюнктивит и сухость конъюнктивы встречались лишь в 2,3–4,0 % случаев [3][29].

О ССГ могут говорить жалобы на сухость или раздражение глаз, а также объективные данные, такие как изменение показателей теста Ширмера, пробы Норна [32][37][38]. Другие распространенные жалобы на ощущение дискомфорта в глазах, светобоязнь, непереносимость контактных линз, покраснение глаз и слезотечение часто могут быть связаны с ССГ [2][4][9].

Частота развития ССГ на фоне применения изотретиноина в отечественной литературе освещена недостаточно, имеются лишь единичные публикации. Так, согласно исследованиям Д. К. Нажмутдиновой и соавт. (2011), А. А. Даниловой, И. М. Косоруковой (2012) симптомы сухого глаза были выявлены у 13–14 % пациентов, принимающих изотретиноин [2][32].

А. С. Киселе и соавт. (2024) описывают клинический случай ССГ, ассоциированного с дисфункцией мейбомиевых желез на фоне длительного приема изотретиноина [39]. В качестве терапии ССГ применяли увлажняющие капли, репаративные гелевые средства, протекторы роговицы и глюкокортикостероиды, а также лечебный массаж век. Спустя три месяца активной терапии субъективные жалобы пациента уменьшились, дефекты эпителия роговицы отсутствовали, время разрыва слезной пленки увеличилось. Длительная ремиссия симптомов была зафиксирована лишь через пять месяцев активной терапии ССГ [39].

Выделяют следующие механизмы развития ССГ в результате применения изотретиноина: уменьшение объема слезопродукции [11][17], изменение рефлекторной секреции, воспалительные явления в железах век [17], нестабильность слезной пленки вследствие изменения липидного и муцинового слоя [10][14][16][18][40].

По данным авторов А. Barbosa, F. Oliveira (2021), длительный прием изотретиноина может вызывать атрофию слезных желез, что приводит к снижению слезопродукции, и в последующем – к ССГ [11]. В конце 1980-х гг. исследования на животных показали, что системный прием изотретиноина приводит к уменьшению размера и изменению структуры мейбомиевых желез у взрослых кроликов и хомяков [38]. При гистопатологическом исследовании были выявлены некроз и уменьшение клеток без каких-либо признаков острой или хронической воспалительной реакции. Кроме того, изотретиноин изменяет эпителий конъюнктивы, влияя на морфологию бокаловидных клеток и препятствуя выработке муцина. Изменение липидного и муцинового слоев приводит к дестабилизации слезной пленки, вызывая сухость глаз за счет избыточного испарения, повышенную осмолярность слезы и симптомы ССГ [17].

Описано исследование R. Lambert, R. Smith (1988) по изучению патогенеза блефароконъюнктивита, осложняющего терапию изотретиноином на лабораторной модели. Исследование включало системное введение взрослым самцам новозеландских кроликов-альбиносов изотретиноина. Терапия привела к уменьшению размеров мейбомиевой железы. Клинические признаки токсикоза включали потерю веса, алопецию, сухость кожи и умеренную эритему конъюнктивы с образованием корок по краю века. Гистопатологические данные включали утолщение эпителия протоков, уменьшение ацинарной ткани, атрофию базальных мейбоцитов и признаки фиброза в области ацинусов. В итоге авторы пришли к выводу, что будущие функциональные исследования этой модели могут дать важную информацию о взаимосвязи между морфологией мейбомиевой железы, функцией поверхности глаза и патогенезом блефароконъюнктивита [14].

Данную теорию подтверждает исследование U. Gurlevik, E. Yasar (2022). В это проспективное пилотное исследование были включены 30 глаз 30 пациентов, системно получавших изотретиноин по поводу акне. После флуоресцентного окрашивания поверхности глаза было исследовано время разрыва слезной пленки (TBUT), мейбография и тест Ширмера до лечения, а затем через 1, 3 и 6 месяцев после начала терапии. Авторы делают вывод, что пероральное лечение изотретиноином может влиять на морфологию мейбомиевых желез. Результаты исследования свидетельствуют, что изотретиноин может вызывать нестабильность слезной пленки при дисфункции мейбомиевых желез и испарительный тип ССГ [14].

O. Lamberg, A. Strome (2023) у 27 % обследованных пациентов, принимающих изотретиноин, выявили признаки ССГ [4]. В 16 исследованиях (19 906 пациентов) сообщалось о доле пациентов, испытывающих сухость глаз. Общая зарегистрированная частота составила 27 % (95 % ДИ: 23 %, 31 %) с гетерогенностью p< 0,01 (табл. 3).

М. Tosun, Е. Bozali (2023) провели анализ топографических и денситометрических свойств роговицы у пациентов, получающих системную терапию изотретиноином, с использованием принципа визуализации Scheimpflug. Средний возраст пациентов составил 19,9 ± 1,6 года [37]. В данное проспективное перекрестное исследование были включены 66 глаз 33 пациентов, 63,6 % участников – женского пола. Оценка проведена с помощью теста на время разрыва слезной пленки (TBUT) и теста Ширмера-1 (без анестетика), а также опросника индекса заболеваний поверхности глаза (OSDI) (табл. 4).

Авторами сделан вывод, что полное офтальмологическое обследование пациентов, получающих терапию изотретиноином, имеет большое значение для повышения приверженности лечению и повышению комфорта зрения [37].

По мнению некоторых авторов, применение изотретиноина может сопровождаться снижением остроты зрения и прогрессированием миопии. Так, увеличение степени миопии упоминается в проспективном исследовании E. Yasar, U. Gurlevik (2020), которое включало 50 глаз 50 пациентов, принимавших изотретиноин, с диагнозом «обыкновенные угри», и 50 глаз 50 здоровых пациентов в группе контроля. Наиболее важным результатом было увеличение миопии и аксиальной длины на шестом месяце применения изотретиноина. Авторы делают вывод: системная терапия изотретиноином может увеличить миопию и аксиальную длину, хотя и не в клинически значимой степени. Поскольку это была пилотная работа, необходимы дальнейшие исследования с участием большего числа пациентов и более длительными периодами наблюдения [41].

Однако G. Roccuzzo, T. Tibaldi (2022) опровергают вышеописанные данные. Проведя анализ шести научных статей, авторы пришли к выводу, что невозможно определить четкую корреляцию между использованием ретиноидов и развитием или прогрессированием миопии. Некоторые авторы предполагают, что ретиноиды могут вызывать миопический сдвиг, и патофизиологический механизм подтверждается исследованиями на животных и in vitro, но крупных проспективных и контролируемых исследований на людях проведено не было [36]. В отечественной литературе нарушение остроты зрения на фоне приема изотретиноина упоминается лишь единожды в работе В. Б. Джеваловой, Д. Г. Казаряна (2023), в которой нарушение остроты зрения отмечалось в 6,7 % случаев [22].

Изучение взаимосвязи между исходным уровнем липидов в сыворотке крови и тяжестью ССГ у пациентов с акне, получавших изотретиноин, отражено в работе А. N. Alajaji (2024) [42]. Исследование представляло собой ретроспективный анализ лабораторных показателей пациентов с акне, получавших изотретиноин не менее четырех месяцев в дерматологических клиниках Медицинского центра Университета Кассима, Саудовская Аравия. В исследовании принимали участие 30 пациентов. У данной группы больных были проанализированы исходные уровни триглицеридов и общего холестерина. Результат исследования показал, что у пациентов с акне, получавших изотретиноин не менее четырех месяцев, более высокий исходный уровень триглицеридов и общего холестерина связан с ухудшением симптомов сухости глаз по сравнению с пациентами с более низкими исходными уровнями. По результатам данного исследования автор высказывает гипотезу о том, что исходные уровни триглицеридов и общего холестерина являются значимыми предикторами тяжести симптомов сухости глаз у пациентов с акне, получавших изотретиноин [42].

По данным литературы, в некоторых странах дерматологи должным образом информируют пациентов о возможной частоте и тяжести побочных эффектов при приеме изотретиноина. Другая часть специалистов не уделяет внимания данной проблеме [8][12][15][43]. Так, в Саудовской Аравии дерматологи регулярно назначают пациентам увлажняющие глазные капли, имея в виду частоту возникновения синдрома сухого глаза. Дерматологи знакомы с глазными побочными эффектами изотретиноина, однако при сборе анамнеза не всегда интересуются имеющимися в анамнезе недавними рефракционными операциями перед началом курса терапии, а также не предупреждают пациентов о том, чтобы они не выполняли рефракционные операции в период приема и последующие шесть месяцев по окончании курса терапии [8][13][43].

Египетские дерматологи также сообщают о своей осведомленности относительно офтальмологических побочных эффектов изотретиноина. Однако проинформировали своих пациентов о побочных эффектах препарата 90 % врачей, 75 % сообщили, что им известно о непереносимости контактных линз в период терапии, 37 % врачей при сборе анамнеза уточняли факт недавней рефракционной операции перед началом терапии изотретиноином. Все дерматологи регулярно назначали пациентам увлажняющие глазные капли, а направляли своих пациентов к офтальмологу лишь 57 % врачей [10].

По данным отечественной литературы, дерматологи зачастую самостоятельно назначают увлажняющие глазные капли, не информируя пациентов о необходимости осмотра офтальмологом перед началом и во время курса терапии изотретиноином [3][24][25][27][28][34][35].

Изучению вопросов характера и частоты возникновения побочных эффектов при применении изотретиноина в научной литературе уделено достаточное внимание, что связано с высокой распространенностью использования препарата в популяции и склонностью к развитию побочных эффектов со стороны органов и систем.

Стоит отметить наличие достаточного количества работ, посвященных побочным эффектам изотретиноина, однако систематизированных данных о частоте, тяжести и обратимости глазных побочных эффектов недостаточно, что свидетельствует о необходимости дальнейших исследований. Кроме того, не описаны механизмы развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, мочевыделительной системы, опорно-двигательного аппарата, ЦНС, системы кроветворения. Нам не встретились данные, указывающие на обратимость и дозозависимость побочных эффектов, описаны лишь единичные случаи без указаний сроков исследования и возрастных аспектов. В отечественной литературе имеются отдельные публикации результатов теста Ширмера, пробы Норна при развитии ССГ на фоне применения изотретиноина, а степень проработки их варьирует.

Важно подчеркнуть, что, по данным публикаций, офтальмологические осложнения изотретиноина остаются недостаточно освещенными в дерматологической практике. Это указывает на необходимость междисциплинарного взаимодействия при ведении пациентов. Повышение осведомленности дерматологов в отношении возможных побочных офтальмологических эффектов при назначении данной группы препаратов имеет большое значение в предупреждении развития офтальмологических осложнений у пациентов.

ССГ является наиболее распространенным побочным эффектом, а его тяжесть не коррелирует с тяжестью жалоб у больного. У пациентов с незначительными жалобами может наблюдаться ССГ средней и тяжелой степени, а также глазные осложнения, угрожающие потерей зрения. Анализ литературы относительно распространенности ССГ у пациентов, принимавших изотретиноин, указывает на недостаточность изучения данной проблемы в России. Исследования различаются по количеству пациентов и качеству, что затрудняет обобщение полученных данных и их экстраполяцию на популяцию.

Терапевтические подходы для устранения ССГ включают, в частности, мероприятия по гигиене и массажу век, применение слезозаместителей, отказ от использования контактных линз и уменьшение времени работы с экранными устройствами при использовании изотретиноина. Глазные капли в виде слезозаместителей повышают стабильность слезной пленки, снижают ее испарение, повышая качество жизни пациентов.

Системный прием изотретиноина может приводить к тяжелым изменениям со стороны глаз, таким как кератит, помутнение роговицы, катаракта, отек диска зрительного нерва, неврит зрительного нерва.

Дерматологам, назначающим изотретиноин, рекомендуется информировать пациентов о возможных побочных офтальмологических эффектах и своевременно направлять на консультацию к специалисту. В некоторых случаях, еще перед началом приема изотретиноина, может потребоваться обязательная консультация офтальмолога. В частности, для пациентов, имеющих глазную патологию, такая консультация должна входить в перечень обязательных исследований перед началом, во время и после окончания лечения данным препаратом.

Вклад авторов:

Авторы внесли равный вклад в эту работу.

Концепция и дизайн исследования: П.Е. Григоренко, Е.В. Молчанова.

Сбор и обработка материала: П.Е. Григоренко, Е.В. Молчанова.

Анализ и интерпретация данных, написание текста: П.Е. Григоренко, Е.В. Молчанова.

Финальное редактирование: П.Е. Григоренко, Е.В. Молчанова, О.И. Лебедев.

Authors’ contributions:

The authors contributed equally to this work.

Research concept and design: P.E. Grigorenko, E.V. Molchanova.

Data collection and statistical processing: P.E. Grigorenko, E.V. Molchanova.

Data analysis and interpretation, manuscript writing: P.E. Grigorenko, E.V. Molchanova.

Final editing: P.E. Grigorenko, E.V. Molchanova, O.I. Lebedev.