Применяемый местно ЦСА на масляной основе впервые был использован в офтальмологической практике в начале 1980-х гг. в эксперименте для подавления реакции тканевой несовместимости роговичного трансплантата. [23]. Предполагалось, что применение ЦСА местно обеспечит низкую системную абсорбцию и таким образом снизит риск системных побочных эффектов препарата, таких как нефротоксичность, гипертония, анемия и гиперестезия [24].

В ходе дальнейших клинических исследований были выявлены целесообразность и эффективность применения ЦСА у пациентов с различными воспалительными заболеваниями глазной поверхности [25][26]. Основными проблемами, связанными с его использованием в виде глазных капель, являлись его дисперсная природа, липофильные свойства и рН, которые часто приводили к раздражению глаза и непереносимости.

Сначала лицензированный препарат циклоспорина для местного применения в форме мази Optimmune 0,2 % стал доступен в ветеринарной практике для лечения сухого кератоконъюнктивита у собак.

В 2003 г. офтальмологическая эмульсия 0,05 % ЦСА (Restasis) была зарегистрирована в США для пациентов, у которых, как предполагалось, стабильность слезной пленки нарушалась вследствие воспаления глазной поверхности. Этот препарат представляет собой не содержащий консервантов состав анионного масла в воде, который включает касторовое масло с глицерином, полисорбат-80 и сополимер карбомера с гидроксидом натрия (для регулирования рН раствора) [27][28].

С тех пор этот препарат успешно применяется для лечения болезни сухого глаза (БСГ), увеличивая слезопродукцию и предохраняя эпителиальный слой за счет снижения маркеров HLA-DR, уровня цитокинов, уменьшения количества Т‑лимфоцитов конъюнктивы, апоптоза и увеличения количества бокаловидных клеток [28–33]. Позднее эта офтальмологическая лекарственная форма была разрешена и для применения в РФ.

ЦСА для местного применения из-за его высокой липофильности и плохой растворимости в воде был создан на масляной основе. Однако растворы на масляной основе не всегда хорошо переносятся и имеют низкую биодоступность. Поскольку ЦСА имеет липофильную природу, его молекула обладает более высоким сродством к носителю на масляной основе, чем к тканям-мишеням. Поэтому для повышения биодоступности препарата и уменьшения его побочных эффектов стали разрабатываться новые формы ЦСА для местного применения в офтальмологии [34][35].

В 2015 г. Европейским медицинским агентством для местной терапии тяжелых форм иммуноопосредованных заболеваний глазной поверхности, таких как БСГ, была одобрена катионная наноэмульсия (Ikervis®, Сантен, Япония), содержащая 0,1 % (1 мг/мл) ЦСА [36–39].

Препарат был показан к применению у взрослых пациентов с тяжелыми формами БСГ при неэффективности слезозаместительной терапии.

В современном понимании патогенеза БСГ воспаление признается ключевым патогенетическим механизмом, вызванным активностью системного аутоиммунного заболевания или локального аутоиммунного процесса [40][41]. При этом недостаточная выработка слез и нестабильность слезной пленки приводят к хроническому воспалению глазной поверхности, опосредованному преимущественно Т‑клетками [40][42].

Иммуносупрессивная активность циклоспорина А имеет важное значение при БСГ, поскольку активированные CD4⁺ Т‑клетки инфильтрируют конъюнктиву пациентов с этим заболеванием. Субпопуляции Т‑клеток конъюнктивы существенно не различаются у пациентов с БСГ на фоне синдрома Шегрена и без него [42]. Кроме того, поскольку при БСГ наблюдается повышенный апоптоз эпителия конъюнктивы, важен антиапоптозный эффект ЦСА при местном применении. Последнее было экспериментально подтверждено фрагментацией ДНК и уровнями активированной каспазы-3 на мышиной модели сухого глаза [43].

Еще одна глазная форма ЦСА 0,09 % (CEQU) для увеличения слезопродукции у пациентов с БСГ была одобрена в США в 2018 г. Этот препарат содержит наномицеллярные компоненты, которые инкапсулируют гидрофобный ЦСА внутри своих гидрофильных ядер. Такая особенность способствует растворимости и диспергированию препарата в слезной пленке [44]. Кроме того, в Японии и Китае разрешен для применения в офтальмологии такролимус, который, подобно циклоспорину, является агонистом иммунофилина, но обладает большей активностью [9][13][16].

Лечебное действие ЦСА местно при БСГ заключается в субъективных и объективных улучшениях, связанных с повышением слезопродукции, временем разрыва слезной пленки и уменьшением окрашивания роговицы и конъюнктивы [45]. Также показания к местному применению ЦСА включают дисфункцию мейбомиевой железы, весенний и атопический кератоконъюнктивит, некоторые формы неинфекционных кератитов и ряд других патологических состояний глаза [46]. При использовании ЦСА следует учитывать, что его длительное применение, в отличие от глюкокортикостероидов, не связано с такими осложнениями, как развитие катаракты, повышение внутриглазного давления и оппортунистическими инфекциями [3][46].

Как сказано выше, БСГ, особенно развитые и тяжелые формы с иммунным компонентом, является основным показанием для местного применения ЦСА.

Болезнь сухого глаза – это мультифакториальное заболевание глазной поверхности, характеризующееся нарушением гомеостаза слезной пленки и сопровождающееся симптомами, среди которых нестабильность слезной пленки и ее гиперосмолярность, воспаление глазной поверхности и ее повреждение, а также нейросенсорные нарушения играют этиологическую роль [47].

То есть по сути БСГ представляет собой воспалительное заболевание «слезной функциональной единицы» с экспрессией медиаторов воспаления, таких как IL‑1, IFN-γ и TNF-α, приводящее к хемоаттракции Т‑лимфоцитов и возникающее в результате дифференцировки кожеподобного фенотипа из-за потери бокаловидных клеток [48]. Дефицит андрогенов, например, может быть провоцирующей причиной, которая предрасполагает к воспалению, связанному с нарушением функции слезной и мейбомиевых желез. Возникающее в результате иммунное воспаление приводит к так называемому порочному кругу и еще большему последующему повреждению поверхности глаза и ухудшению стабильности слезной пленки [49]. Основной подход к лечению сухости глаз путем дополнительного увлажнения лубрикантами напрямую не устраняет воспаление глазной поверхности. У пациентов с развитыми или тяжелыми формами заболевания с поражением роговицы должна применяться противовоспалительная терапия.

В ходе крупномасштабных многоцентровых рандомизированных клинических исследований было установлено, что эмульсионный масляный состав ЦСА при использовании в виде глазных капель достаточно хорошо переносится и эффективен при лечении развитой и тяжелой степени сухости глаз у пациентов с синдромом Шегрена или без него, улучшались объективные показатели (окрашивание роговицы и значения теста Ширмера), уменьшались жалобы (затуманенное зрение, необходимость в частых инстилляциях искусственной слезы), характерные для БСГ [50].

Оптимальными были признаны концентрации 0,1 и 0,05 %. При более высоких концентрациях ЦСА не наблюдалось никаких дополнительных преимуществ.

Также сообщалось, что обе формы безопасны и эффективны [31]. Было отмечено увеличение количества бокаловидных клеток, уменьшение количества активированных лимфоцитов и снижение IL‑6 в эпителии конъюнктивы [51][52].

В другом проспективном исследовании эффективность комбинированного лечения ЦСА 0,05 % и метилпреднизолоном 1 % в течение трех недель с последующим применением только ЦСА 0,05 % сравнивали с эффективностью местного лечения только ЦСА 0,05 % [53]. Дополнительное кратковременное применение местного кортикостероида имело преимущество в обеспечении более быстрого облегчения симптомов. Некоторые исследования также продемонстрировали, что ЦСА может потребоваться несколько недель для достижения терапевтического эффекта и до шести месяцев – для максимального улучшения [54]. Кроме того, ряд работ свидетельствует о том, что пациентам с выраженной сухостью глаз могут потребоваться более частые инсталляции ЦСА 0,05 %, чем два раза в день [55].

Сегодня местное применение ЦСА входит в стандартную схему лечения развитых и тяжелых форм БСГ, рекомендованную рабочей группой по проблеме болезни сухого глаза Международного общества экспертов по изучению слезной пленки и глазной поверхности (TFOS DEWS II) [3].

Весенний кератоконъюнктивит (ВКК) – сезонное хроническое аллергическое заболевание глаз, которое обычно поражает мальчиков препубертатного возраста, часто с атопией в анамнезе. Клиническая картина характеризуется двумя преобладающими формами: тарзальной формой с гигантскими сосочками на конъюнктиве верхнего века и лимбальной формой с лимбальной инфильтрацией и точками Трантаса. Осложнения со стороны роговицы включают эпителиопатию в центральных отделах и щитовидную язву. Состояние связано со сложным иммунным механизмом, включающим IgE-опосредованный немедленный ответ гиперчувствительности и иммунную реакцию Th2-типа [56].

В нескольких исследованиях была доказана эффективность применения различных концентраций ЦСА для лечения ВКК [56–59].

Атопический кератоконъюнктивит (АКК) – двустороннее воспалительное заболевание глаз, которое проявляется на фоне атопического дерматита. Около 25–40 % пациентов с атопическим дерматитом страдают поражением глаз [60]. АКК характеризуется хроническим течением и частыми осложнениями со стороны роговицы, которые могут привести к необратимой потере зрения [61]. В отличие от ВКК, АКК часто поражает как верхний, так и нижний конъюнктивальный свод, в результате чего образуются рубцы. В основе заболевания лежит иммунная дисфункция глазной поверхности, включающая реакции гиперчувствительности I и IV типа с преобладающим профилем Th1 цитокинов [62]. Осложнения со стороны роговицы наблюдаются у 60–70 % пациентов [61]. Несмотря на комбинированное лечение местными стабилизаторами тучных клеток, пероральными антигистаминными препаратами в сочетании с периодическим курсами глюкокортикостероидов местно, около 30 % пациентов нуждаются в трансплантации роговицы с оптической или тектонической целью [61]. В двух проспективных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях с двойной маскировкой было установлено, что ЦСА в виде глазных капель является эффективным и безопасным методом лечения как в случаях, поддающихся глюкокортикостероидной терапии, так и в случаях резистентного AKК [63][64]. Но были и противоположные наблюдения о малой эффективности препарата в дозе 0,05 % [65]. Лабораторные исследования иммуномодулирующих эффектов ЦСА при местном применении показали снижение количества лейкоцитов и CD4⁺ и IL‑2R⁺ Т‑клеток в образцах биопсии конъюнктивы у пациентов с АКС после терапии в течение трех месяцев [66].

Иммунный кератит с изъязвлениями обычно характеризуется иммуноопосредованными центральными или парацентральными стерильными язвами роговицы, которые развиваются у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, чаще всего с ревматоидным артритом или болезнью Шегрена. Эти изъязвления роговицы обычно не связаны с лимбальным васкулитом и поэтому отличаются от периферического язвенного кератита [67]. По данным иммуногистохимических исследований, у таких пациентов имеет место инфильтрация макрофагами, Т‑лимфоцитами и экспрессия антигенов класса II HLA, что указывает на лежащую в основе клеточную иммунную реакцию, мишенью которой является роговица [68]. В нескольких работах по изучению серии случаев наблюдался благоприятный эффект ЦСА, применяемого местно, с частотой инстилляций от двух до шести раз в день. При этом отмечалось прекращение прогрессирования парацентральных язв и процессов лизиса роговичной ткани с последующей их эпителизацией [69].

По данным литературы, заболевание представляет собой двустороннюю идиопатическую эпителиальную кератопатию, характеризующуюся повторяющимися приступами слезотечения, светобоязнью, затуманенным зрением и ощущением инородного тела. Основным клиническим проявлением во время обострений являются множественные мелкие эпителиальные помутнения роговицы [70]. Мы считаем данное заболевание разновидностью проявлений БСГ. Работы по изучению влияния ЦСА при этом заболевании свидетельствуют об эффективности в большинстве случаев [71][72]. Примерно у двух третей пациентов ЦСА успешно подавлял помутнения эпителия. Но после прекращения применения препарата эпителиопатия рецидивировала. В то же время у оставшейся трети пациентов рецидивов не было. Таким образом, ЦСА является безопасной и эффективной альтернативой глюкокортикостероидам при лечении поверхностного точечного кератита Тайгесона у ряда пациентов [72].

ДМЖ характеризуется функциональными и структурными аномалиями мейбомиевых желез с измененной секрецией мейбума. Последующий дисбаланс липидов приводит к нестабильности слезной пленки, повышенному ее испарению, гиперосмолярности слезы, повреждению эпителия и хроническому воспалению [73]. Эффективность ЦСА 0,05 % при ДМЖ или заднем блефарите была оценена в двух исследованиях по сравнению с искусственными слезами и в одном исследовании – по сравнению с активным препаратом. Через три месяца у пациентов, получавших циклоспорин, наблюдалось значительное улучшение функции мейбомиевых желез и уменьшение симптомов сухости глаз относительно группы сравнения [71][74].

Розацеа – это заболевание, поражающее в первую очередь сальные железы лица и мейбомиевые железы век. Хотя точная патофизиология неизвестна, предполагается, что значимую роль играет реакция гиперчувствительности замедленного типа [75]. Традиционное лечение офтальморозацеа аналогично лечению ДМЖ.

В проспективном исследовании серии случаев местное применение ЦСА в первую неделю в сочетании с дексаметазоном при отсутствии положительного эффекта от пероральных антибиотиков (т. е. доксициклин или эритромицин) купировало кератит в течение 14 дней. Воспаление не повторялось во время монотерапии ЦСА в течение 12 ± 8 месяцев, никаких рецидивов не наблюдалось через 10 ± 3 месяца после прекращения лечения [76].

Аналогичным образом в ходе рандомизированного трехмесячного клинического исследования с двойной маскировкой сравнивалась эффективность офтальмологической эмульсии ЦСА 0,05 % и искусственных слез у пациентов с офтальморозацеа. В ходе исследования продемонстрировано значительное улучшение времени разрыва слезной пленки, теста Ширмера и показателей индекса заболеваний глазной поверхности, а также уменьшение окрашивания роговицы при лечении ЦСА [77].

Реакция отторжения аллотрансплантата остается наиболее распространенной причиной неудовлетворительного исхода кератопластики [78]. Основным методом профилактики и лечения данного состояния считается применение глюкокортикостероидов местно или внутрь. Частота купирования реакции тканевой несовместимости при этом колеблется от 39 до 92 % [79][80]. Эффективность использования ЦСА местно при этом состоянии неоднозначна. Так, в одном из проспективных исследований ЦСА 0,05 % был назначен вместо глюкокортикостероидов в 52 глазах с посткератопластической глаукомой и гипертензией. Прозрачность трансплантата сохранялась в 88 % глаз. Но все же в пяти случаях из шести при развившейся реакции тканевой несовместимости пришлось использовать глюкокортикостероиды [81]. В том же исследовании ткани роговицы и образцы влаги передней камеры были оценены с помощью жидкостной хроматографии высокого давления на уровень ЦСА. Проникновение ЦСА в роговицу было значительным, тогда как в водянистую влагу – низким [81]. Другое проспективное исследование показало, что местное применение ЦСА 0,05 % после трансплантации на протяжении одного года для предотвращения эпизодов отторжения трансплантата было не таким эффективным, как местное применение ацетата преднизолона 1 % [82]. Аналогичным образом рандомизированное контролируемое исследование не выявило какого-либо дополнительного эффекта от ЦСА 0,05 % при отторжении роговичного трансплантата на фоне применения глюкокортикостероидов [83].

Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) является основной причиной заболеваемости и смертности у пациентов с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток и может поражать многие системы органов как в острой, так и в хронической фазах [84]. РТПХ вызывает различные глазные проявления у 45–60 % пациентов, синдром сухого глаза является наиболее частым осложнением [85]. Считается, что процесс включает активацию Т‑клеток и выработку воспалительных цитокинов в конъюнктиве. Было показано, что перидуктальные фибробласты в слезных железах экспрессируют все необходимые поверхностные молекулы для презентации антигена CD4⁺ и CD8⁺ Т‑клеткам, что приводит к фиброгенному процессу [86]. В нескольких клинических исследованиях оценивалась эффективность ЦСА 0,05–2 % при БСГ, вторичном по отношению к глазной форме РТПХ. Применение препарата в течение периода от трех недель до трех месяцев привело к улучшению клинического состояния исследования сухости глаз, включая оценку теста Ширмера, окрашивание флуоресцеином роговицы, времени разрыва слезной пленки и уровня лизоцима слезы [84][86][87]. Также было продемонстрировано увеличение плотности бокаловидных клеток [88]. Поскольку глазная форма РТПХ часто возникает после прекращения системной иммуносупрессии, раннее местное лечение аллоиммунного ответа до развития тяжелых глазных симптомов может предотвратить необратимое повреждение глазной поверхности [84].

Также в литературе встречаются работы об использовании ЦСА местно при лечении стромального кератита, вызванного вирусом простого герпеса, нейротрофической кератопатии [89]. Существует несколько небольших серий случаев или сообщений о случаях применения ЦСА при лечении язвы Мурена, саркоидоза с поражением конъюнктивы и некоторых других состояний, связанных с поражением глазной поверхности [90–93]. Однако необходимы дальнейшие исследования для подтверждения целесообразности применения ЦСА для этих заболеваний.

Сегодня ЦСА для местного применения является признанным эффективным средством терапии иммунных форм заболеваний глазной поверхности, включая развитые стадии БСГ. Его терапевтическое иммуномодулирующее действие связано со снижением HLA-DR, маркеров апоптоза и конъюнктивальных Т‑лимфоцитов. Он должен использоваться в комбинации с местными стероидами или отдельно в качестве стероидосберегающего препарата для лечения других, часто тяжелых форм T-опосредованных воспалительных состояний глазной поверхности, которые нередко ассоциируются с БСГ, таких как отторжение трансплантата после кератопластики, весенний и атопический кератоконъюнктивит, иммунный кератит с изъязвлением, синдром Стивенса—Джонсона, Лайелла, поверхностный точечный кератит Тайгесона и ДМЖ.

Вклад авторов:

Авторы внесли равный вклад в эту работу.

Концепция и дизайн обзора: С.В. Труфанов, И.А. Рикс.

Анализ и интерпретация данных, написание текста: С.В. Труфанов, И.А. Рикс.

Финальное редактирование: С.В. Труфанов.

Authors’ contributions:

The authors contributed equally to this work.

Review concept and design: S.V. Trufanov, I.A. Riks.

Data analysis and interpretation, manuscript writing: S.V. Trufanov, I.A. Riks.

Final editing: S.V. Trufanov.