Повышение эффективности доставки лекарственных веществ (ЛВ) тканям глаза остается актуальным вопросом офтальмологии. При местном применении лекарственных препаратов не всегда возможно добиться желаемого клинического эффекта в короткие сроки или сохранить полученный результат без повторных манипуляций. Это обусловлено наличием анатомических и физиологических барьеров глаза.

Так, роговица поглощает не более 5 % от количества действующего вещества, содержащегося в каплях [1]. Для повышения биодоступности необходимо увеличение концентрации ЛВ или кратности его применения, что может привести к появлению нежелательных побочных эффектов и снижению комплаентности.

Известен способ доставки лекарственных средств к тканям глаза путем насыщения контактных линз, например антибактериальными препаратами в целях периоперационной профилактики инфекционных осложнений при факоэмульсификации1. Также в литературе описано применение лечебных мягких контактных линз (МКЛ) в детской офтальмологической практике для ускорения процессов заживления повреждений роговицы и профилактики развития инфекционных осложнений при травматическом повреждении переднего отрезка глазного яблока2.

На сегодня мягкие контактные линзы с терапевтической целью применяются и без насыщения лекарственными препаратами в качестве бандажа в лечении неинфекционных кератитов, эрозий и на этапе восстановления эпителия после операций на роговице [2].

В то же время в ранний послеоперационный период при проведении рефракционных либо хирургических операций на роговице требуется активное подавление воспалительного процесса и болевого синдрома, обусловленного хирургической травмой.

Согласно литературным данным профилактика и купирование боли могут осуществляться инстилляциями анестетиков, местным или системным приемом нестероидных противовоспалительных средств в предоперационном и послеоперационном периодах в качестве монотерапии или в комбинации с бандажной контактной линзой [3]. Однако ни один из применяемых методов обезболивания не считается лучшим или общепризнанным.

Существуют единичные работы, описывающие в качестве клинических примеров применение МКЛ, насыщенной раствором НПВС, в которых предложена различная длительность адсорбции, различные препараты и способы насыщения [4].

То есть единые подходы насыщения контактных линз растворами НПВС с учетом сорбционных свойств и концентрации вещества отсутствуют, что подтверждает актуальность проводимого исследования, направленного на разработку эффективного способа купирования послеоперационного воспаления и боли с применением лечебных контактных линз.

Цель: определить оптимальное время насыщения мягких контактных линз НПВС на различных этапах десорбции.

Эксперимент проводили в период март-апрель 2024 года. Он включал физико-химическое определение сорбции и десорбции исследуемых НПВС в мягких контактных линзах методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и тандемной масс-спектрометрии при длительности насыщения 30 минут, 3 часа и 24 часа. Использовали линзы силикон-гидрогелевого типа из полимера Лотрафилкон А с 24 % влагосодержанием, разрешенные FDA в качестве бандажных [3], силой преломления –0,5 дптр, количество – 36 штук. B качестве исследуемых НПВС были выбраны растворы кеторолака трометамола 3 % (далее кеторолак) и диклофенака натрия 2,5 % (далее – диклофенак), обладающие высокой противовоспалительной активностью и обезболивающим эффектом.

МКЛ погружали в раствор исследуемого НПВС на заданное время: 30 минут, 3 и 24 часа. После экспозиции в растворе с лекарственным препаратом линзу осушали с помощью салфетки и перемещали в чистую пластиковую пробирку типа Эппендорф, содержащую 1 мл деионизированной воды. Перенос линзы в следующую пробирку осуществляли через каждые 180 минут (3 часа) в течение 43 часов (15 точек). Исследование проводили на серии из 6 линз для каждой экспозиции, каждого препарата. На каждом этапе определяли уровень десорбции препарата в ионизированном растворе после удаления линзы. Совокупное количество адсорбированного препарата рассчитывали с учетом концентрации в каждой точке исследования (15 точек).

Исследование проводили в аккредитованной на соответствие требованиям ГОСТ ISO/IEC 17025–2019 национальной системе аккредитации испытательной лаборатории ООО «Сивилаб». Во время выполнения работы использовали лабораторное оборудование – средства измерения и вспомогательное оборудование. Для хроматографического разделения и регистрации компонентов анализируемой смеси использовали высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) системы Shimadzu Nexera X2 с тандемным масс-селективным детектором Shimadzu LCMS-8050. Хроматографическое разделение проводили с использованием предколонки Security Guard C8 4 × 3,0 мм и колонки Gemini® 3µm Polar C18 1100 А (100 × 2,1 мм, 3 мкм) при температуре термостата 40 °C. Подвижную фазу подавали в изократическом режиме (насос «А» – деионизированная вода, насос «В» – ацетонитрил) в соотношении 20:80 соответственно, со скоростью 0,4 мл/мин. Объем инжекции – 1 мкл. В этих условиях среднее время удерживания диклофенака – 0,8 мин, кеторолака – 0,7 мин. Общее время анализа – 2,0 минуты. Регистрацию компонентов смеси проводили в MRM режиме по следующим ионам: DIC m/z 296,0 → 214,1; KET m/z 256,1 → 105,1.

Источник ионизации работал в режиме «электроспрей», напряжение ионизации 4,0 кВ, позитивный режим полярности. Температура линии десольватации 250 °C. Температура блока нагрева 400 °C. Подача газа-распылителя (азот) 3,0 мл/мин, осушающего газа – 10 мл/мин, поток нагревающего газа – 10 мл/мин. В работе использовали реактив Ацетонитрил, производитель ООО «Криохром», Россия, партия 2–02–0.

Определение массы линзы проводили с использованием торсионных весов ВТ-500, цена деления 1 мг.

Статистическую обработку осуществляли с использованием программы Microsoft Office Excel 365 (Microsoft, США). Использовали показатели описательной статистики. Из-за малого объема выборки сравнение данных между группами выполняли с использованием непараметрического критерия Манна – Уитни. Выбранный критический уровень значимости равнялся 5 % (p < 0,05).

В ходе исследования было установлено, что при насыщении линз кеторолаком совокупное количество адсорбированного препарата было сопоставимо при продолжительности экспозиции 30 минут и 24 часа, максимальное количество адсорбированного препарата отмечено при насыщении в течение 3 часов (0,61 ± 0,93 мг/мл) (рис. 1).

Десорбция осуществлялась равномерно с постепенным уменьшением концентрации с 1 по 7 точку и начиная с 8 точки выходила на один уровень 100 нг/мл вплоть до 15 точки, что соответствует 43 часам наблюдения после извлечения линзы из раствора с лекарственным препаратом (рис. 2).

При оценке сорбционных свойств диклофенака максимальное количество адсорбированного препарата также наблюдали при насыщении в течении 3 часов (12,0 ± 5,1 мг/мл, p < 0,001), что статистически значимо (p < 0,001) превышало значения концентрации кеторолака (рис. 3).

Десорбция осуществлялась равномерно с постепенным уменьшением с 1 по 9 точку во всех периодах экспозиции, но начиная с 10 точки отмечался разброс концентрации. При экспозиции 24 часа значения оставались стабильны на протяжении всего времени наблюдения, 30 мин – отмечали резкое снижение концентрации, 3 часа – неравномерное, хаотичное распределение (рис. 4).

В табл. 1 представлены данные о суммарном количестве экстрагированных лекарственных веществ при различной продолжительности экспозиции.

Кроме того, при сравнительном анализе концентрации НПВС при насыщении диклофенаком отмечался значительный разброс концентрации абсорбированного препарата в отдельно взятых параллельных опытах (рис. 5). При этом абсорбция кеторолака происходила равномерно, независимо от времени экспозиции (рис. 6).

В ходе исследования также было установлено, что при насыщении линз диклофенаком в течении 3 часов происходит значительное гидратирование материала, характеризующееся увеличением массы линзы с 0,1 ± 0,01 до 0,3 ± 0,03 г. Подобное явление, но в меньшей мере, наблюдали и для линз с экспозицией в растворе кеторолака (увеличение массы с 0,1 ± 0,01 до 0,2 ± 0,03 г) (рис. 7).

Применение лекарственных препаратов в клинической практике становится возможным после тщательного изучения процессов фармакокинетики, которая рассматривает специфические этапы реакции организма на лекарственный препарат. Ключевыми этапами являются процессы абсорбции, биодоступности, распределения, метаболизма и экскреции. Фармакокинетика лекарственного средства также определяет время начала, продолжительность и интенсивность вызываемого им эффекта [5].

Изменение способа доставки лекарственного вещества, имеющего доказанную эффективность, требует проведения дополнительного исследования безопасности и эффективности. Это и определило цель проведения экспериментального этапа нашего исследования.

В нашем исследовании было установлено, что при насыщении мягких контактных линз, концентрация кеторолака находится в пределах безопасной и сопоставима с концентрацией препаратов, разрешенных для применения в виде глазных капель, которая составляет 2 мг/мл. В случае с диклофенаком концентрация превышает безопасную более чем в 10 раз, что может оказывать токсическое действие на роговицу с формированием побочных эффектов. Известно, что применение диклофенака даже в допустимых концентрациях (1 мг/мл) может вызывать такие осложнения, как поверхностные точечные эрозии, субэпителиальные инфильтраты, дефекты эпителия и расплавление роговицы [4].

Кроме того, впервые было установлено, что насыщение контактных линз, одобренных FDA в качестве бандажных, сопровождается изменением их физических свойств. При их насыщении масса возрастает при использовании кеторолака в 2,1 раза и диклофенака в 3,2 раза, что может вызывать механические трудности при установке линзы на глазную поверхность.

Кроме того, было показано, что при насыщении мягких контактных линз в течение 0,5 и 24 часов концентрации препарата были сопоставимы, а максимально стабильный уровень получен при длительности насыщения 3 часа, при котором высокая концентрация лекарственного вещества сохраняется до 24 часов. Ранее проводимые исследования не содержат данных о времени экспозиции и степени насыщения мягких контактных линз растворами нестероидных противовоспалительных средств [6][7].

Известно, что интенсивность боли при повреждении эпителия роговицы достигает пика через 24–72 часа, когда происходит активация противовоспалительных цитокинов [8]. В связи с этим полученные результаты позволяют предположить и обосновать применение исследуемых мягких контактных линз силикон-гидрогелевого типа из полимера Лотрафилкон А с 24 % влагосодержанием, насыщенных раствором НПВС в качестве противовоспалительной и обезболивающей терапии.

Проведенное исследование показало, что более равномерное насыщение мягких контактных линз, не выходящее за пределы клинических концентраций, с сохранением максимальной концентрации до 24 часов отмечено при применении кеторолака 30 мг/мл в течение 180 минут (3 часа). Изменение физических свойств линзы при этом было минимальным. В случае же с диклофенаком выявлено значительное увеличение массы линзы и превышение терапевтической для глаза концентрации лекарственного препарата. Оценка клинической эффективности данного способа доставки лекарственного вещества требует проведения дальнейших исследований.

1. Рейтузов В. Л. Обоснование применения мягких контактных линз, насыщенных антибиотиками, в периоперационной профилактике внутриглазных инфекций: экспериментально-клиническое исследование: дис. … канд. мед. наук 14.00.08. СПб.; 2009. 23 c.2. Александрова Ж. Л. Использование мягких контактных линз с лечебной целью у детей (экспериментальное исследование): дис. … канд. мед. наук: 14.00.08. СПб.; 2006. 17 c.