Диабетическая ретинопатия (ДР) – одно из наиболее тяжелых осложнений сахарного диабета (СД), которое является основной причиной потери зрения и инвалидности у данной категории больных [1][2]. Кроме того, известно, что клинические проявления пролиферативной диабетической ретинопатии (ПДР), требующие выполнения витреоретинальной хирургии (ВРХ), нередко сочетаются с наличием катаракты. При этом, по наблюдениям специалистов, проведение ВРХ и использование силиконового масла (СМ) или газовоздушной смеси в качестве тампонады витреальной полости еще более способствуют прогрессированию уже имеющихся помутнений хрусталика [3][4]. И если необходимость выполнения витреоретинального хирургического вмешательства у пациентов с далекозашедшей ПДР в настоящее время не вызывает сомнений, то вопрос о сроках проведения факоэмульсификации начальной катаракты (ФЭК) при планировании ВРХ остается открытым по сей день. Так, многие авторы придерживаются мнения, что ФЭК следует выполнять одномоментно с ВРХ и обосновывают это лучшей визуализацией глазного дна во время хирургии, сокращением срока реабилитации пациентов и общего количества проводимых вмешательств, а также наличием технических сложностей при удалении катаракты на авитреальном глазу и повышенным риском интраоперационных осложнений [5–7]. В то же время, по мнению ряда исследователей, у пациентов с СД с уже имеющимся исходным повреждением гематоретинального барьера (ГРБ) такой объем хирургического лечения сопровождается высоким риском развития послеоперационных осложнений, таких как вторичная неоваскулярная глаукома (НВГ), рецидив гемофтальма, увеит, кистозный макулярный отек (КМО) [8–11].

В связи с вышеизложенным актуальным остается изучение эффективности выполнения ФЭК как операции второго этапа у пациентов с далекозашедшей стадией ПДР после первого этапа хирургического лечения – ВРХ.

Цель: оценка эффективности выполнения факоэмульсификации осложненной начальной катаракты вторым этапом после витреоретинальной хирургии у пациентов с далекозашедшей пролиферативной диабетической ретинопатией.

В работе проанализированы результаты обследования 216 пациентов с далекозашедшей стадией ПДР и осложненной начальной катарактой, находившихся на лечении в центре офтальмологии ФГБУ «НМХЦ им. Н. И. Пирогова» Минздрава России с сентября 2016 по ноябрь 2020 г. Проведено проспективное одноцентровое исследование, информированное согласие получено от всех пациентов.

Критерии включения в исследование: наличие далекозашедшей стадии ПДР и осложненной начальной катаракты; СД в стадии компенсации/субкомпенсации (целевое значение HbA1c < 7,5 %); пациенты, которым в ходе ВРХ вводили СМ или 16 %-ю газовоздушную смесь (C2F6).

Критерии исключения: СД в стадии декомпенсации (целевое значение HbA1c > 7,5 %); сопутствующая офтальмопатология: возрастная макулярная дегенерация, острые и хронические воспалительные заболевания глаза, патология роговицы, наличие рубеоза радужки, открытоугольная или закрытоугольная глаукома, ранее перенесенные травмы глазного яблока, декомпенсированная артериальная гипертензия (артериальное давление > 160/100 мм рт. ст.), острая коронарная недостаточность, флеботромбоз, менее чем 6 месяцев после перенесенного инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кровообращения.

Всем пациентам была выполнена ВРХ. Показаниями к ВРХ являлись: тракционная отслойка сетчатки (n = 85) – 39,4 %; гемофтальм длительностью 3–6 месяцев (n = 42) – 19,4 %; витреопапиллярный тракционный синдром (ВПТС) (n = 78) – 36,1 %, витреомакулярный тракционный синдром (n = 11) – 5,1 %. В зависимости от сроков удаления начальной катаракты и типа тампонады витреальной полости были выделены четыре группы.

I группу (n = 77) составили пациенты, которым ВРХ и ФЭК были выполнены поэтапно: первый этап – ВРХ с силиконовой тампонадой (1300 cs), второй этап – ФЭК + имплантация ИОЛ, удаление силиконового масла. Группа была разбита на подгруппы:

II группу (n = 76) составили пациенты, которым ФЭК с имплантацией ИОЛ + ВРХ с силиконовой тампонадой (1300 cs) были выполнены одномоментно первым этапом, второй этап – удаление силиконового масла из витреальной полости. Также разбита на две подгруппы:

III группу (n = 32) составили пациенты, которым ВРХ и ФЭК были выполнены поэтапно: первый этап – ВРХ с тампонадой витреальной полости газовоздушной смесью (C2F6), второй этап – ФЭК с имплантацией ИОЛ.

IV группу (n = 31) составили пациенты, которым ФЭК с имплантацией ИОЛ выполняли одновременно с ВРХ, операцию завершали газовоздушной тампонадой витреальной полости (C2F6).

В подгруппа х Ib и IIb за 10–14 дней до ВХР проводили ИВВ ингибитора ангиогенеза «Ранибизумаб» в дозе 0,5 мг (0,05 мл) однократно. Исследуемые группы были сопоставимы по длительности и типу СД, его компенсации, половой принадлежности и возрасту (p > 0,05) (табл. 1).

Пациентам всех подгрупп проводили стандартные офтальмологические обследования, а также ультразвуковое В-сканирование, оптическую когерентную томографию (ОКТ). Выраженность воспалительной реакции оценивали на 1–5-е сутки после ВРХ по среднему суммарному баллу, который включал в себя оценку степени гиперемии бульбарной конъюнктивы и опалесценции влаги передней камеры [12][13]. Спектральную ОКТ для оценки толщины фовеа в динамике до операции, через 1 и 3 месяца после операции смогли оценить только у 38 из 216 пациентов, включенных в исследование: Ia группа (n = 19) и IIa группа (n = 19). В остальных случаях наличие тракционной отслойки сетчатки в макулярной области, премакулярный фиброз, гемофтальм препятствовали проведению данного исследования до операции.

С целью количественной оценки выраженности послеоперационного воспалительного ответа проводили иммунологическое исследование образцов слезной жидкости (СЖ), изучая концентрацию цитокинов (IL-1β, IL-8, IL-10, MCP-1), фактора межклеточной адгезии-1 (ICAM-1), эндотелиального сосудистого фактора роста (VEGF) до и на 2-е сутки после первого этапа хирургического лечения у пациентов Ia (n = 17) и IIa (n = 17) подгрупп.

Забор СЖ проводили с помощью автоматического пипеточного дозатора Ленпипет ЛАЙТ (10–100 мкл) из нижнего свода конъюнктивальной полости в количестве 70–100 мкл до начала лечения и на 2-е сутки после первого этапа хирургического лечения у пациентов обеих подгрупп. Собранные образцы СЖ помещали в cтерильные пробирки типа «Eppendorf» и однократно замораживали при температуре –70 °C. Исследование образцов СЖ проводили методом протеомного мультиплексного анализа. Уровень цитокинов (IL-1β, IL-8, IL-10, MCP-1), фактора межклеточной адгезии-1 (ICAM-1) и эндотелиального сосудистого фактора роста (VEGF) определяли методом проточной флуориметрии на 2-лучевом лазерном автоматизированном анализаторе (Bio-Plex Protein Assay System, Bio-Rad, США) с использованием коммерческих тест-систем Pro human Single-Plex set для каждого исследуемого цитокина с предварительным смешиванием в соответствии с инструкцией фирмы-производителя.

Объем ВРХ включал в себя 3-портовую микроинвазивную витрэктомию 25G с сегментацией и деламинацией фиброваскулярных мембран (ФВМ), эндолазеркоагуляцией сетчатки, тампонадой витреальной полости СМ либо 16 %-ной газовоздушной смесью C2F6. ФЭК выполняли по стандартной методике с использованием техники phaco chop. У пациентов I и II групп второй этап – удаление СМ – осуществляли с помощью 2-портового доступа с использованием инструментов 25G в сроки от 2 до 6 месяцев после ВРХ. После удаления СМ осуществляли ревизию витреальной полости с использованием метода транссклеральной иллюминации с помощью эндоосветителя 25G и широкоугольной системы BIOM операционного микроскопа. Хирургическое вмешательство завершали заменой BSS на стерильный воздух. У пациентов I группы второй этап хирургического лечения начинали с ФЭК и имплантации ИОЛ, особенностью операции была предварительная установка порта для ирригационной системы в области нижне-наружного квадранта в 4 мм от лимба с целью предотвращения возможного опорожнения передней камеры и затруднений при выполнении склеротомии на гипотоничном глазу.

Статистическая обработка полученных данных выполнена авторами самостоятельно и проведена с использованием программы IBM SPSS Statistics 27 (IBM). Оценку значимости различия средних значений по группа м проводили с помощью параметрического t-критерия Стьюдента и непараметрического критерия Манна – Уитни. Различия во времени между двумя периодами проводили с помощью параметрического t-критерия Стьюдента для зависимых выборок и непараметрического критерия знаков Уилкоксона. Анализ взаимосвязей между категориальными переменными проводили с помощью непараметрического критерия независимости χ² Пирсона, рассчитанного на основе таблиц сопряженности, а также точного критерия Фишера для таблиц сопряженности 2 × 2. Критический уровень значимости при проверке гипотез для принятия достоверных различий был принят p < 0,05.

Срок наблюдения за пациентами анализируемых групп составил 2 года после заключительного этапа хирургического лечения. Развитие осложнений раннего послеоперационного периода оценивали в сроки 1–14-е сутки после ВРХ. Статистически значимых различий в частоте развития таких осложнений, как рецидив гемофтальма, преретинальные геморрагии, гипотония и офтальмогипертензия в раннем послеоперационном периоде у пациентов Ia и IIa подгрупп, III и IV групп выявлено не было (p > 0,05).

Выраженность воспалительной реакции оценивали на 1–5-е сутки после первого этапа хирургического лечения. Признаки выраженной воспалительной реакции в раннем послеоперационном периоде после ВРХ отмечали только у 1,6 % пациентов Ia подгруппы, в то время как у пациентов с одномоментным выполнением ВРХ и ФЭК IIа подгруппы в 14,5 % (p = 0,008) и IV группы в 16,1 % (p = 0,018). У пациентов всех подгрупп ко вторым суткам наблюдали нарастание воспалительной реакции, при этом выраженность воспалительной реакции (2–3 балла) была статистически значимо выше у пациентов IIa подгруппы (p < 0,001) и IV группы (p < 0,001) относительно пациентов Ia подгруппы и III группы соответственно (рис. 1, 2). На 3–5-е сутки регистрировали постепенное угасание воспалительной реакции на фоне проводимой консервативной противовоспалительной терапии.

Развитие осложнений отдаленного послеоперационного периода наблюдали в cроки 1–6 месяцев после ВРХ, их хирургическое лечение выполняли в те же сроки. У пациентов Ia и IIa подгрупп не отмечали статистически значимой разницы в частоте развития таких осложнений, как рецидив гемофтальма (p = 0,769), отслойка сетчатки (p = 0,094), вялотекущий увеит (p = 0,052), офтальмогипертензия (p = 0,299) и эмульгация СМ (p = 0,559). При этом цифры значимости различий отслойки сетчатки и вялотекущего увеита трактовались как наличие тенденции, для доказательства которой требуется больший объем выборки пациентов. При сравнении результатов, полученных у пациентов III и IV групп, не было выявлено статически достоверных различий в частоте развития рецидива гемофтальма (p = 0,663), отслойки сетчатки (p = 0,368), вялотекущего увеита (p = 0,535), эмульгации СМ (p = 0,559) и офтальмогипертензии (p = 0,668) (табл. 2).

Развитие НВГ статистически значимо чаще регистрировали у пациентов IIa подгруппы (n = 9; 14,5 %), чем у пациентов Iа подгруппы (n = 2; 3,2 %), p = 0,027. Следует отметить, что при сравнении групп c газовоздушной тампонадой витреальной полости также было отмечено статистически значимое увеличение частоты развития НВГ после факовитрэктомии у пациентов IV группы (n = 6; 19,3 %) относительно пациентов III группы (n = 1; 3,1 %), p = 0,04.

Выполнение повторного хирургического вмешательства (антиглаукомной операции с имплантацией клапана Ahmed) по поводу НВГ потребовалось в подгруппе IIa в 12,9 % (n = 8), в то время как в подгруппе Ia – в 3,2 % (n = 2, p = 0,048). В группа х III и IV хирургическое лечение потребовалось только в группе факовитрэктомии – фистулизирующая операция с имплантацией клапана Ahmed в 16,1 % (p = 0,018). Более высокий риск развития НВГ после факовитрэктомии у пациентов с ПДР обосновывается более выраженной ответной воспалительной реакцией, а также нарушением естественного барьера между передним и задним сегментами глаза, что, в свою очередь, приводит к передней диффузии вазопролиферативных веществ, уровень которых у данной категории пациентов достоверно повышен.

Частоту развития и прогрессирования макулярного отека после ВРХ в комбинации с ФЭК у пациентов IIa подгруппы регистрировали чаще (n = 9; 47,4 %), чем у пациентов Ia подгруппы при выполнении ФЭК вторым этапом с одновременным удалением СМ после ВРХ (n = 3; 15,8 %), p = 0,036.

В результате исследования зрительных функций было установлено статистически значимое улучшение максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ) в отдаленном периоде на всех сроках наблюдения у пациентов всех подгрупп (p < 0,001). Однако при сравнении подгрупп методом дисперсионного анализа с повторными измерениями отмечено, что у пациентов Ia подгруппы и III группы функциональные результаты оказались лучше, чем у пациентов IIa подгруппы и IV группы соответственно (p < 0,001) (рис. 3, 4).

Особенностью ведения пациентов Ib и IIb подгрупп стало предварительное ИВВ ИА за 10–14 суток до ВРХ по поводу диабетического макулярного отека и выраженной неоваскуляризации ФВМ. Как показывают результаты наших исследований, кровотечения при иссечении ФВМ во время ВРХ, которые стали основной причиной преретинальных геморрагий в раннем послеоперационном периоде, регистрировали чаще в подгруппа х Ia (n = 22; 35,5 %) и IIа (n = 19; 30,6 %), в то время как в подгруппа х с предварительным ИВВ ИА данное осложнение зарегистрировали только в подгруппе Ib (n = 1; 6,7 %, p = 0,031 и p = 0,016 соответственно). Ятрогенные разрывы регистрировали в 3,2 % (n = 2) наблюдений в Ia подгруппе и в 4,8 % (n = 3) во IIа подгруппе, у пациентов Ib и IIb подгрупп данное осложнение не выявлено. Применение ингибиторов ангиогенеза перед ВРХ не только снижает риск интраоперационных кровотечений, но и уменьшает повреждающее воздействие самой витреальной хирургии за счет снижения необходимости в применении в подгруппа х Ib и IIb интраокулярной диатермии и периодического повышения ВГД за счет подъема флакона с ирригационным раствором с целью гемостаза.

Анализ содержания цитокинов (IL-1 β, IL-8, IL-10, MCP-1), эндотелиального сосудистого фактора роста (VEGF) и фактора межклеточной адгезии-1 (ICAM-1) в СЖ у пациентов с далекозашедшей ПДР выявил, что концентрации IL-1 β и IL-10 оказались ниже порогового уровня. Для дальнейшего сравнительного анализа в данной работе были использованы: IL-8, MCP-1, ICAM-1 и VEGF. У пациентов обеих подгрупп статистически значимой разницы в концентрации изучаемых цитокинов (IL-8, MCP-1) и молекулы межклеточной адгезии-1 (ICAM-1) до оперативного лечения не обнаружено (p > 0,05). Сравнительный анализ уровня цитокинов и фактора межклеточной адгезии-1 выявил статистически значимое увеличение концентрации IL-8, MCP-1 и ICAM-1 в СЖ на вторые сутки после ВРХ относительно значений, полученных до операции у пациентов обеих подгрупп (p < 0,001), при этом их уровень после хирургического вмешательства был статистически значимо выше в подгруппе факовитрэктомии (p < 0,001) (табл. 3).

Концентрация IL-8, являющегося мощным медиатором воспаления, в СЖ пациентов IIа подгруппы на 2-е сутки после комбинированного выполнения ВРХ и ФЭК была статистически значимо (p < 0,001), более чем в 4 раза, выше, чем у пациентов Iа подгруппы после ВРХ.

Уровень моноцитарного хемотаксического протеина-1 (MCP-1), обладающего выраженными провоспалительными свойствами, после первого этапа хирургического лечения у пациентов IIа подгруппы оказался в 2,5 раза выше, чем у пациентов Iа подгруппы (p < 0,001).

Концентрация фактора межклеточной адгезии 1 (ICAM-1), играющего важную роль в нарушении ГРБ, у пациентов после одномоментного выполнения ВРХ и ФЭК была увеличена в 5 раз относительно пациентов Iа подгруппы, которым была выполнена просто ВРХ (p < 0,001).

Статистически значимое увеличение концентрации MCP-1 и IL-8 в СЖ после выполнения факовитрэктомии в сравнении с просто ВРХ отражает более высокую выраженность послеоперационной воспалительной реакции с усилением процессов ангиогенеза и фиброзной пролиферации в полости глаза у пациентов IIa подгруппы.

Статистически значимой разницы в концентрации эндотелиального сосудистого фактора роста (VEGF) в исследуемых группа х обнаружено не было (p > 0,05). Кроме того, средние значения вазопролиферативного фактора составили 117,8 ± 24,43 и 116,61 ± 25,21 пг/мл до хирургического лечения (p = 0,889), 149,91 ± 33,82 и 148,34 ± 31,96 пг/мл после операции (p = 0,887) у пациентов Iа и IIа подгрупп соответственно. Следует также отметить, что у пациентов обеих подгрупп не было выявлено статистически значимого увеличения концентрации VEGF на 2-е сутки после ВРХ (p > 0,05).

Наши результаты согласуются с представленными данными других авторов, которые свидетельствуют о достоверном увеличении концентрации VEGF в СЖ у пациентов с ПДР. Так, исследования, проведенные W. J. Ang et al. (2019), показали, что средние концентрации VEGF в CЖ были значительно выше в группа х НПДР и ПДР (114,9 ± 8,6 и 149,5 ± 10,4 пг/мл соответственно) по сравнению с группой без ДР (41,2 ± 11,3 пг/мл, p < 0,001) у пациентов с СД 2-го типа, что указывает на значительную связь с тяжестью ДР [14].

S. Yoshida et al. (2017) при изучении концентрации провоспалительных цитокинов в СТ во время первичной витрэктомии и повторной ВРХ осложнений отметили, что концентрации MCP-1, IL-6 и IL-8 в СТ были значительно выше в глазах при повторной витрэктомии послеоперационных осложнений, чем при первичной ВРХ, у пациентов с ПДР, в то время как уровень VEGF в СТ существенно не изменился [15]

Таким образом, исходя из полученных данных можно сделать выводы о том, что выполнение факоэмульсификации начальной катаракты вторым этапом после ВРХ является обоснованным и эффективным подходом к хирургическому лечению пациентов с далекозашедшей ПДР. Стремление хирургов к одномоментному проведению ФЭК и ВРХ у пациентов с ПДР, которые имеют исходное повреждение ГРБ и повышенный уровень провоспалительных цитокинов в полости глаза, сопровождается более выраженной послеоперационной воспалительной реакцией и более высоким риском развития послеоперационных осложнений [16–19]. Это, в свою очередь, не только способствует необратимой потере зрительных функций у данной категории больных, но и приводит к необходимости выполнения дополнительного хирургического вмешательства. У пациентов с длительно протекающим СД и сердечно-сосудистыми изменениями это повышает риск развития серьезных для жизни осложнений. На основании вышесказанного можно сделать вывод, что выполнение факоэмульсификации начальной катаракты вторым этапом после ВРХ у пациентов с далекозашедшей ПДР обеспечивает щадящий подход к хирургическому лечению данной категории больных и позволяет улучшить анатомические и функциональные результаты ВРХ, способствует уменьшению числа и выраженности послеоперационных осложнений.

Вклад авторов: авторы внесли равный вклад в эту работу.

Концепция и дизайн исследования: К. И. Коновалова, М. М. Шишкин.

Сбор и статистическая обработка материала: К. И. Коновалова.

Анализ и интерпретация данных, написание текста: К. И. Коновалова, О. А. Павловский.

Финальное редактирование: М. М. Шишкин, Р. Р. Файзрахманов.

Authors’ contributions: the authors contributed equally to this work.

Research concept and design: K.I. Konovalova, M.M. Shishkin.

Data collection and processing: K.I. Konovalova.

Data analysis, interpretation, and manuscript writing: K.I. Konovalova, O.A. Pavlovsky.

Final editing: M.M. Shishkin, R.R. Faizrakhmanov.