Многие годы вителлиформные депозиты (ВД) рассматривали исключительно как признак вителлиформной макулярной дистрофии Беста. Будучи впервые клинически описанным J. E. Adams в 1883 году, заболевание получило имя Фридриха Беста, который в 1905 году на примере восьми представителей двух поколений одной немецкой семьи смог подтвердить его аутосомно-доминантную наследственную природу [1]. Позже, в 1998 году, одновременно двумя независимыми группами исследователей были идентифицированы ген BEST1, чья мутация ассоциирована с болезнью Беста, и продукт гена – белок бестрофин [2][3]. К настоящему моменту описаны более 250 вариантов поломок указанного гена и ряд связанных офтальмологических состояний [4]. Гетерогенную группу этих заболеваний объединяют под понятием бестрофинопатии. Помимо вителлиформной макулярной дистрофии Беста к ним относят вителлиформную макулярную дистрофию взрослых и более редкие проявления – аутосомно-рецессивную бестрофинопатию, аутосомно-доминантную витреоретинохориоидопатию и синдром, объединяющий микрокорнеа, палочко-колбочковую дистрофию, катаракту и заднюю стафилому (MRCS, microcornea, rod-cone dystrophy, cataract, and posterior staphyloma). Примечательно, что пигментный ретинит, который имеет множество и генетических, и фенотипических вариантов, тоже иногда обнаруживает дефект гена BEST1 [4–6]. Феномен аллельной и фенотипической гетерогенности зачастую даже в пределах одной линии наследования подчеркивает невозможность объяснения природы связанных с BEST1 расстройств с помощью традиционных моделей патогенеза болезни.

Цель настоящего обзора – актуализация представлений о генетически обусловленных и приобретенных заболеваниях сетчатки, которые могут сопровождаться образованием подобных отложений.

Проведено библиографическое исследование научных публикаций баз данных информации: Pubmed, ScienceDirect, Cyberleninka. В работу включены 16 работ, в основном за последние 10 лет.

Выделение группы бестрофинопатий носит исключительно этиологический характер по принципу наличия поломок в одном гене. С точки зрения клинических проявлений вителлиформную макулярную дистрофию взрослых принято относить к паттерн-дистрофиям. Это заболевание, как и другие состояния с характерной картиной перераспределения пигмента в макулярной зоне (пигментная дистрофия в виде «крыльев бабочки» и псевдо-Штаргардт мультифокальная паттерн-дистрофия), а также пигментный ретинит нередко ассоциируются с патогенным вариантом гена, кодирующего белок периферин 2 (PRPH2) [6] (рис. 1). Данные многочисленных наблюдений свидетельствуют, что даже в отсутствии сопутствующей мутации гена BEST1 перечисленные болезни могут сопровождаться появлением субретинальных ВД [7]. При этом важно помнить, что PRPH2 не единственный ген, ответственный за развитие паттерн-дистрофий.

Клинически ВД проявляются в виде желтых субретинальных отложений, имеющих гиперрефлективные свойства и локализацию над слоем фоторецепторов (пигментный эпителий сетчатки, ПЭС) на оптической когерентной томографии (ОКТ) (рис. 2 А и В). Дополнительными ОКТ-признаками являются нарастающее истончение наружного ядерного слоя, свидетельствующее о потере фоторецепторов (ФР), гиперрефлективные фокусы, предположительно соответствующие мигрирующим клеткам ПЭС с ВД, прерывистость элипсоидной зоны и наружной пограничной мембраны, нерегулярность и локальное утолщение слоя ПЭС, на поздних стадиях – атрофия ПЭС и наружных слоев сетчатки. Резорбция ВД может оставлять оптически гипорефлективные субретинальные полости, вводя в заблуждение на предмет наличия новообразованных сосудов и экссудации из них. Участки гипертрофии ПЭС в инфракрасном режиме визуализации также демонстрируют гиперрефлективность. При регистрации аутофлюоресценции (АФ) сетчатки ВД обладают ярким гиперсвечением, что косвенно подтверждает их происхождение из наружных сегментов ФР, содержащих бисретиноиды и различные биохимические варианты предшественников липофусцина [7] (рис. 2 Б). Для флюоресцеиновой ангиографии характерны участки гипофлюоресценции разной степени выраженности с ранней фазы, что обусловлено блокированием базового хориоидального свечения субретинальными ВД. Поздняя гиперфлюоресценция и окрашивание на стадии рециркуляции могут имитировать признаки макулярной неоваскуляризации 1-го типа. Ангиография с индоцианином зеленым помогает исключить или подтвердить рост новообразованных сосудов, в том числе вторичный. В большинстве случаев с задачей установления природы гиперрефлективного субретинального материала справляются современные алгоритмы ОКТ в ангиорежиме (ОКТА). Результаты прочих диагностических методов, в первую очередь электрофизиологических, зависят не столько от субстрата ВД, сколько от клинической формы и стадии заболевания и могут варьироваться от полной нормы до значительных изменений [7][8].

Гистологически состав ВД весьма разнообразен. Это скопление меланосом – органелл ПЭС, содержащих меланин и другие пигменты, липофусцина и меланолипофусцина, а также дебриса, представляющего собой нефагоцитированные сегменты ФР, экстрацеллюлярный материал, прочие органеллы разрушенных клеток ПЭС, а также липидные отложения. Перечисленные отложения оказываются между слоем ФР и слоем ПЭС в результате разрушения последнего. Согласно общему представлению о патогенезе любых макулярных дегенераций с ВД эпителиоциты проходят путь от гипертрофии, потери апикальных микроворсинок к дегенерации с последующей атрофией, в результате чего и происходит высвобождение и отложение внутриклеточных органелл и пигмента. Оставшиеся клетки ПЭС могут мигрировать в сетчатку. Финальным этапом процесса становится макулярная атрофия. Главной причиной отложения ВД является нарушение фагоцитарной функции клеток ПЭС, возникающее в результате каскада воспалительных реакций, изменения полярности клеток, нарушения липидного транспорта, из-за чего происходит накопление липидов и липофусцина как в самих клетках ПЭС, так и вне их в виде базальных линеарных депозитов. Ключевым патогенетическим событием, обязательным для формирования ВД вне зависимости от этиологии, является нарушение аппозиции клеток ПЭС и наружных сегментов ФР, вследствие чего становится невозможной метаболизация продуктов жизнедеятельности палочек и колбочек. Разобщение ФР и ПЭС может возникать как в результате механического расслоения и отделения, например при тракционном синдроме, так и при появлении субретинального серозного экссудата при острой центральной серозной хориоретинопатии или субретинальных друзеноидных депозитов при возрастной макулярной дегенерации (ВМД) [7]. Упомянутые выше бестрофинопатии в основе своего патогенеза имеют ошибки синтеза трансмембранного белка бестрофина. Нарушение его интеграции в плазматическую мембрану ПЭС вызывает каскад реакций в виде дисфункции кальций-активируемых хлорных каналов, изменения трансэпителиального транспорта ионов и жидкости, что влияет на работу потенциал-зависимых кальциевых каналов. Нарушение электролитного баланса вносит вклад в потерю межфоторецепторного матрикса, микроворсинок ПЭС и дезинтеграцию слоя ФР и ПЭС [4][5].

К настоящему моменту достигнуто понимание, что при общем патофизиологическом механизме отложения ВД данный процесс может быть частью патогенеза широкого спектра как генетических, так и приобретенных состояний (рис. 3). В то же время разделение это весьма условно, поскольку клинические исследования выявляют зачастую те же генетические вариации у пациентов с приобретенными заболеваниями и оценить их вклад крайне сложно. Мутация BEST1 иногда обнаруживается наряду с другими частыми полиморфизмами при таком распространенном дегенеративном заболевании, как ВМД. К приобретенным состояниям, клиническое течение которых может сопровождаться ВД, помимо ВМД относят тракционную макулопатию, некоторые виды токсической макулопатии и редкие случаи острой экссудативной полиморфной вителлиформной макулопатии [7].

Таким образом, ВД являются проявлением очень разных заболеваний и состояний. Самые распространенные будут кратко описаны далее.

Вителлиформная макулярная дистрофия Беста чаще всего ассоциирована с мутацией типа миссенс или иногда однонуклеотидной делецией в гене BEST1 [6] и приводит к двусторонним поражениям центральной зоны сетчатки, проявляющимся в среднем в возрасте 3–15 лет, реже – позже (рис. 2). Течение заболевания сопровождается последовательной сменой следующих стадий. Превителлиформная стадия (стадия 1) подразумевает минимальные изменения ПЭС и сохранные зрительные функции. Однако уже на этом этапе отмечается аномальная электроокулограмма. Вителлиформная стадия (стадия 2) имеет классические проявления с субретинальным отложением ВД в виде «яичного желтка» при сохранной или незначительно сниженной остроте зрения. На стадии псевдогипопиона (стадия 3) ВД формируют слоистую структуру и по-прежнему могут не вызывать существенного функционального нарушения. Объективное снижение зрения может появиться на этапе резорбции ВД (стадия 4), традиционно описываемом как картина «яичницы-болтуньи» с деструкцией и перераспределением ПЭС в центре. Финальная атрофическая стадия (стадия 5) диагностируется по наличию атрофии ПЭС и наружных слоев сетчатки и неминуемо приводит к значительному изменению зрительных функций [6][7]. Сочетание различной степени супрессии на электроокулографии с нормальной электроретинографией патогномонично для данного заболевания [9]. Мультимодальная диагностика с обязательной ОКТ-верификацией стадии и подтверждением наличия ВД регистрацией АФ позволяет дифференцировать состояние от центральной серозной хориоретинопатии и ВМД.

Вителлиформная макулярная дистрофия взрослых может носит как спорадический, так и генетически обусловленный характер. В последнем случае чаще всего имеется патогенная вариация гена PRPH2, реже – гена BEST1. В отличие от вителлиформной макулярной дистрофии Беста указанное заболевание проявляется позже, в районе 40–50 лет. ВД обычно бывает меньше, изменения центральной зоны сетчатки не склонны проходить классические фазы накопления и резорбции, но могут приводить к макулярной атрофии и вторичной неоваскуляризации – по некоторым данным в 15 % случаев (рис. 4). Клинически картина выглядит привычной: гиперрефлективный субретинальный материал, демонстрирующий активное свечение в режиме регистрации АФ, при нормальном или незначительно угнетенном коэффициенте Ардена [7][9]. Для вителлиформной макулярной дистрофии взрослых характерно очень медленное прогрессирование и длительное сохранение высоких зрительных функций, хотя количество ВД при этом может расти.

Биаллельная мутация гена BEST1, приводящая к синтезу аномальной формы белка бестрофина, ассоциирована с развитием редкой формы бестрофинопатии – аутосомно-рецессивной. Множественные фокусы (рис. 4 В, Д) в макулярной зоне и на средней периферии сетчатки, суб- и интраретинальная жидкость, атрофия ПЭС, субретинальный фиброз, а также гиперметропия и закрытоугольная глаукома являются частью клинической картины аутосомно-рецессивной бестрофинопатии. Описанные изменения подтверждаются имиджинговыми методами диагностики, а раннее (в первую декаду жизни) снижение зрительных функций коррелирует со значительными изменениями и на электроокулограмме, и на электроретинограмме, что является главным отличием состояния от вителлиформной макулярной дистрофии Беста [6][7].

Аутосомно-доминантная витреоретинохориоидопатия в результате еще одного варианта миссенс-мутации BEST1 в литературе описана в виде отдельных клинических случаев и с учетом оцениваемой распространенности 1: 1 000 000 может быть отнесена к категории орфанных заболеваний. В качестве возможных клинических проявлений состояния выделяют кольцевой пояс гиперпигментации средней периферии сетчатки с четкими границами и интактной центральной зоной на начальных стадиях заболевания с развитием хориоретинальной атрофии и вовлечением макулярной зоны на поздних стадиях. Функциональные изменения проявляются в виде медленного снижения зрительных функций с постепенным сужением полей зрения [10]. Также диагностируют ретинальную неоваскуляризацию, кистозный макулярный отек, периферическую аваскулярность сетчатки, фибриллярную деструкцию стекловидного тела и/или пигментную взвесь в нем [6][10].

Описанный впервые в 2003 году вариант бестрофинопатии, сочетающий субретинальное накопление ВД с микрокорнеа, палочко-колбочковой дистрофией, катарактой и задней стафиломой (MRCS2, Microcornea, rod-cone dystrophy, cataract, and posterior staphyloma), также связывают с патогенным вариантом гена BEST1. Изменения сетчатки при этом состоянии аналогичны аутосомно-доминантной витреоретинохориоидопатии [4][6].

Клинические наблюдения описывают форму пигментного ретинита, ассоциированного с бестрофинопатией, для которого помимо ВД типично значительное перераспределение пигмента на периферии сетчатки. Также у данной категории пациентов обнаруживают ретинальный глиоз и сосудистые аномалии, костные тельца, побледнение диска зрительного нерва, кистозный макулярный отек. Помимо снижения зрения присутствуют жалобы на никталопию. Фенотипическая вариабельность проявлений, разнообразие электрофизиологических изменений и распространенность мультигенных мутаций у пациентов с описанными изменениями сетчатки затрудняют дифференциальную диагностику различных форм пигментного ретинита и бестрофинопатий и ставят под сомнение обоснованность выделения описанного состояния в самостоятельную нозологию [4].

Как было упомянуто выше, не только заболевания из группы бестрофинопатий и наличие патогенных вариантов гена BEST1 приводят к субретинальному накоплению ВД. Сходные патоморфологические изменения обнаруживают и при некоторых состояниях, относящихся к категории паттерн-дистрофий. При этом прослеживается тенденция к меньшему количеству ВД, более позднему манифесту симптомов и менее выраженным электрофизиологическим изменениям [8]. Псевдо-Штаргардт мультифокальная паттерн-дистрофия получила свое название благодаря множественным ретинальным бело-желтым или серым включениям, напоминающим отложения, типичные для болезни Штаргардта, и располагающимся по всему глазному дну, в зоне сосудистых аркад с тенденцией к носовой локализации и кверху от диска зрительного нерва. Данные отложения обладают высокой рефлективностью на ОКТ, локализуются на уровне слоя ПЭС, могут различаться по форме и размеру, сливаться и демонстрировать яркое свечение при регистрации АФ, что, вероятно, свидетельствует о присутствии ВД. К прочим признакам заболевания относятся перераспределение пигмента, позднее проявление (четвертая – шестая декады жизни), изначально высокие зрительные функции с медленным ухудшением и сужением полей зрения. По мере прогрессирования состояния в проекции депозитов формируется атрофия наружных слоев сетчатки. Характерным признаком, позволяющим отличить заболевание от истинной болезни Штаргардта, является отсутствие симптома «молчащей хориоидеи» при выполнении флюоресцеиновой ангиографии [8][11][12].

Другой вариант аутосомно-доминантной паттерн-дистрофии, патогенез которой также не исключает накопление ВД, – пигментная дистрофия в виде «крыльев бабочки». Название обусловлено клинической картиной – характерными симметричными субретинальными депозитами на уровне ПЭС желто-белого оттенка в сочетании с перераспределением пигмента и участками депигментации вокруг, пространственное расположение которых в заднем полюсе глаза напоминает крылья бабочки. Появляясь ближе к концу второго десятилетия жизни, эти изменения могут какое-то время оставаться совершенно бессимптомными. В зависимости от давности и стадии заболевания описываемые изменения могут демонстрировать картину гипер- или гипофлюоресценции на АФ, косвенно свидетельствуя о накоплении или резорбции ВД [11][12] (рис. 5).

Псевдоксантома эластическая – генетическое системное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которого лежит патологическая минерализация рыхлой соединительной ткани, с преимущественным поражением кожи, глаз и сердечно-сосудистой системы. В большинстве случаев выявляют патогенный вариант гена ABCC6 в 16-й хромосоме (16p13.1), что также может приводить к формированию ВД в сетчатке. Типичными проявлениями состояния являются ангиоидные полосы, темпоральная крапчатость ПЭС по типу «апельсиновой корки», периферические дефекты мембраны Бруха по типу «след кометы» с отложением кальциевых депозитов [6]. При этом могут встречаться точечные ВД (рис. 6).

С тех пор как Gass в 1988 году впервые описал острую экссудативную полиморфную вителлиформную макулопатию, литература насчитывает не более 20 идиопатических случаев. Однако данная форма заболевания описывается в рамках паранеопластического синдрома и офтальмологических осложнений инфекционных и аутоиммунных заболеваний. Предполагают, что ВД постепенно формируются в результате дефекта аппозиции клеток ПЭС и ФР, приводящего к нарушению фагоцитоза отработанных дисков, а также накоплению липофусцина, что подтверждается прогрессивным усилением гиперфлюоресценции на картине АФ. Офтальмоскопическая картина демонстрирует множественные желто-белые отложения в макулярной зоне и по ходу сосудистых аркад, которые ОКТ визуализирует на уровне слоя ПЭС в сочетании с серозной отслойкой нейросенсорной сетчатки. Несмотря на снижение остроты зрения, в целом состояние имеет благоприятный прогноз при условии резорбции субретинальной жидкости. Среди системных состояний, для которых описано развитие острой экссудативной полиморфной вителлиформной макулопатии, лидирует меланоцитарный рак, реже – множественная миелома, первичная витреоретинальная лимфома, моноклональные гаммапатии. Из инфекционных заболеваний в литературе упоминаются вирус иммунодефицита человека, гепатит С, сифилис, болезнь Лайма, вирус Коксаки. Ряд исследований выявили наличие в острой фазе макулопатии антител к клеткам ПЭС и/или бестрофину 1 у пациентов, страдающих перечисленными инфекциями или паранеопластическим синдромом [7][13][14].

Как было указано выше, главной причиной нарушения метаболизма наружных слоев сетчатки и накопления ВД является нарушение аппозиции ФР и ПЭС, что может быть следствием механических тракций. Витреомакулярный тракционный синдром, и в частности эпиретинальный фиброз, сопровождаются нарушением метаболизма и избыточным удлинением наружных сегментов ФР, субфовеальным накоплением продуктов биодеградации, в том числе бис-ретиноидов и липофусцина. Указанные отложения могут клинически демонстрировать признаки, характерные для ВД. Субфовеальный гиперрефлективный материал, видимый на ОКТ, получил название «хлопковых шаров» и соответствует участкам гиперфлюоресценциина при регистрации АФ [7] (рис. 7).

Данные и патоморфологических, и клинических исследований свидетельствуют, что субретинальные ВД обнаруживают на разных стадиях возрастной макулярной дегенерации. При всей гетерогенности и изменчивости состава ВД и друзеноидного материала их биохимический профиль имеет общие черты. При этом отложение ВД всегда носит вторичный характер, появляясь позже друз, и является признаком прогрессирования заболевания. Дифференцировать ВД от друзеноидных отложений помогает их яркое свечение на АФ, субретинальная, а не субпигментная локализация и преимущественно экстрафовеальное расположение, коррелирующее с наличием ретикулярных псевдодруз и кутикулярных друз [7][15][16]. Вероятно, сходный патогенетический процесс, сопровождающийся нарушением метаболизма и насосной функции клеток ПЭС на фоне дисциркуляторных изменений хориоидальной оболочки, вносит вклад в формирование ВД при заболеваниях пахихориоидального спектра. Некоторые авторы предлагают выделять в отдельную группу подобное состояние как пахивителлиформную макулопатию [7].

За последние годы благодаря развитию мультимодальной диагностики накоплены данные о проявлениях токсической макулопатии вследствие воздействия системных лекарственных препаратов и иных химических веществ с отложением субретинального гиперрефлективного материала, по своим клиническим признакам сходным с ВД. Далеко не всегда имеются убедительные патоморфологические доказательства биохимического соответствия наблюдаемых отложений и ВД, поэтому некоторые авторы предпочитают называть их псевдовителлиформными. Тем не менее следует помнить, что ряд химических агентов могут вызывать появление субретинальных гиперрефлективных включений, ярко контрастирующих на картине АФ сетчатки. Например, дефероксамин – препарат, связывающий ионы трехвалентного железа, применяют при отравлениях препаратами железа, гемосидерозах, первичном гемохроматозе. Предполагают, что наблюдаемые при этом субретинальные включения, клинически похожие на ВД, в том числе могут содержать связанное железо [6][7]. Пентозана полисульфат натрия является низкомолекулярным гепариноподобным соединением, обладающим антикоагулянтным и фибринолитическим действием, и единственным одобренным средством лечения интерстициального цистита, или синдрома болезненного мочевого пузыря. По данным литературы, зарегистрированы случаи псевдовителлиформной макулопатии на фоне его применения. Ингибиторы иммунных контрольных точек используются в противоопухолевой терапии. Для ряда препаратов, относящихся к этой фармакологической группе, также описан побочный эффект в виде ретинальных ВД. Среди них ингибиторы генов BRAF/MEK, блокаторы рецептора программируемой клеточной гибели, ингибиторы рецепторов фактора роста фибробластов и ингибиторы митоген-активируемой протеинкиназы. Миноциклин из группы тетрациклиновых антибиотиков известен своей токсичностью (например, ототоксичностью) и даже запрещен к применению в некоторых странах. Тем не менее он входит в некоторые протоколы лечения розацеа, тяжелого акне, лепры, а также является препаратом резерва для терапии РА. Для него в качестве побочных эффектов описывают гипертрофию с последующей деструкцией ПЭС, ретикулярные отложения, зоны гипо- и гиперфлюоресценции, т. е. все клинические признаки ВД. Описываемые изменения сетчатки на фоне применения всех перечисленных выше лекарственных препаратов неспецифичны и могут продолжать прогрессировать даже после отмены. Клиническая картина может имитировать вителлиформную макулярную дистрофию взрослых или иные варианты паттерн-дистрофии и создавать сложности дифференциальной диагностики. Помимо перечисленных лекарственных средств все чаще появляются сообщения о возникновении токсической макулопатии с ВД в результате регулярного ингаляционного приема запрещенных химических агентов из группы алкилнитритов (чаще всего – изопропил нитрита).

В настоящее время ВД следует рассматривать не как специфический признак конкретного заболевания, а скорее как еще один биомаркер, свидетельствующий о нарушении взаимодействия наружных сегментов ФР и ПЭС и метаболической дисфункции. Знание клинических проявлений ВД и предполагаемых механизмов их формирования позволяет продвинуться в понимании патогенеза ассоциированной болезни сетчатки и прогнозировать ее течение.

Вклад авторов: авторы внесли равный вклад в работу по формированию общей концепции изложения материала, сбору информации, обобщению и подбору иллюстративного материала.

Authors’ contributions: the authors made equal contributions to the development of the overall conceptual framework, data collection, synthesis, and selection of illustrative material.