Проведено библиографическое исследование научных публикаций баз данных научной информации: Pubmed, eLibrary, Cyberleninka за последние 10 лет. Было проанализировано более 100 источников. В работу вошел обзор 60 публикаций.

Достоверно известно, что причины возникновения миопической клинической рефракции многочисленны и весьма разнообразны [5–10]. Анализ литературы по вопросу патогенеза показывает, что единый взгляд на механизмы развития и прогрессирования миопии отсутствует. Одной из наиболее общепризнанных теорий прогрессирующей миопии является трехкомпонентная теория, разработанная Э. С. Аветисовым, согласно которой основными факторами происхождения и прогрессирования близорукости служат ослабленная аккомодация, наследственная предрасположенность и ослабление опорных свойств склеры. При чрезмерной нагрузке вблизи в условиях ослабленной аккомодации в центр управления ростом глаза длительно поступает сигнал, свидетельствующий о чрезмерном напряжении аппарата аккомодации. Этот сигнал побуждает так изменить оптическую систему, чтобы приспособить ее к работе на близком расстоянии без напряжения аккомодации. Это достигается за счет умеренного удлинения переднезадней оси (ПЗО) глазного яблока. По мнению автора теории, причиной слабости аккомодации является недостаточное кровоснабжение цилиарной мышцы в результате ее врожденной или приобретенной морфологической неполноценности, недостаточной тренированности, а также соматических заболеваний организма. При этом возникновение и прогрессирование миопии может начинаться с любого из компонентов теории, но все же первостепенное значение автор придает ослаблению аккомодации [5].

По мнению ряда авторов, развитие миопии напрямую связано с изменением офтальмотонуса в условиях аккомодации [11]. F. Arlt еще в 1876 году высказал предположение, что причиной удлинения глазного яблока служит сокращение цилиарной мышцы во время аккомодации. Он полагал, что при зрительной работе на близком расстоянии нижняя косая и наружная прямая мышцы оказывают давление на вортикозную вену, в результате чего усиливается кровенаполнение сосудистой оболочки и повышается внутриглазное давление. Таким образом, предполагалось, что к растяжению глазного яблока приводит повышенный офтальмотонус. В 2006 году И. Н. Кошицем и О. В. Светловой предложена метаболическая теория прогрессирования миопии, основанная на приоритете системы управления аккомодацией над системой управления оттоком водянистой влаги [12]. Согласно данной теории, крайние фазы аккомодации одинаково неблагоприятны для увеосклерального пути оттока и могут служить причиной прогрессирования миопии [13]. При этом развитие близорукости может происходить как по «нагрузочному типу» (направление взгляда вблизи), так и по «разгрузочному типу» (направление взгляда вдаль). В первом случае при интенсивной работе вблизи происходит максимальное напряжение цилиарной мышцы, повышается кровоснабжение глаза и продукция водянистой влаги. Преобладание аккомодации перекрывает увеосклеральный путь оттока, что нарушает питание задней части склеры. Во втором случае при длительной нагрузке вдаль происходит минимальное напряжение цилиарной мышцы, снижается кровоснабжение глаза и продукция водянистой влаги. Повышение давления в стекловидном теле перекрывает доступ водянистой влаги к задней части склеры, сдавливает сосуды хориоидеи и затрудняет процессы ультрафильтрации водянистой влаги. В результате воздействия описанных факторов в обоих случаях происходит увеличение ПЗО глаза.

Существует множество современных исследований, которые обнаруживают новые доказательства того, как морфология склеры влияет на развитие миопии. Известно, что склера состоит из пучков коллагеновых и эластических волокон, однако направление этих волокон в одной плоскости отличается от направления волокон в других параллельных плоскостях. Таким образом, группы волокон склеры ориентированы относительно друг друга под разными углами [14]. Благодаря такому строению склеры, она эффективно поддерживает и сохраняет форму глазного яблока во время естественных процессов, которые могут привести к его деформации, таким как движение глаз, аккомодация, изменения внутриглазного давления и другие физиологические явления. Кроме коллагеновых и эластических волокон, внутри внеклеточного матрикса склеры также содержатся протеогликаны и гликозаминогликаны. Множество исследований прошлых лет, проводившихся в лабораторных условиях (in vitro), демонстрируют, что изменения в метаболизме, структуре и биомеханике склеры, характерные для прогрессирующей миопии, в значительной степени связаны с повреждением коллагеновых структур экстрацеллюлярного матрикса склеры. Например, известно, что в заднеэкваториальной части склеры глаз с выраженной близорукостью уменьшается количество общего коллагена, а одновременно увеличивается количество его растворимых фракций [15]. Процессы синтеза и разрушения коллагена, протеогликановых и гликопротеиновых комплексов, а также формирование перекрестных связей контролируются сложными ферментативными системами. Изменения в активности этих процессов, вызванные внутренними или внешними факторами, могут привести к нарушению структуры и функции соединительных тканей. Результаты обследования детей и подростков с прогрессирующей близорукостью подтвердили полученные in vitro данные о нарастающем нарушении биомеханических свойств склеры при развитии миопии: значения корнеального гистерезиса и акустической плотности склеры закономерно и достоверно снижаются по мере усиления миопической рефракции [16], что является следствием деструкции соединительнотканных структур склеры [6].

Несколько теорий патогенеза прогрессирующей миопии основаны на взаимосвязи аккомодации и изменения склеры. Например, широкую известность получила теория остаточных деформаций склеры В. Ф. Ананина и А. И. Дашевского, согласно которой в условиях напряжения аккомодации при зрении вблизи возникают микродеформации склеры в лимбальной области за счет сокращающейся цилиарной мышцы, что постепенно придает глазному яблоку форму эллипса. Авторы отмечают, что при формировании миопии значительную роль играют изменения эластических свойств склеры, поэтому легкорастяжимая склера после продолжительной работы на близком расстоянии деформируется и при установке взгляда на дальнее расстояние уже не может вновь вернуться в свое исходное положение, что приводит к возникновению «остаточных» деформаций, со временем неоднократно увеличивающихся [17]. Данная теория нашла свое продолжение в конвергентно-аккомодационно-гидродинамической теории. В ней автор высказывает идею о том, что в основе миопизации глаза лежит ослабление аккомодационной способности цилиарной мышцы вследствие вегетативной дистонии и неблагоприятных условий зрительной работы вблизи. Это ведет к формированию спазма аккомодации, возникает заторможенность конвергентного, аккомодационного и зрачкового рефлексов, что приводит к стойкому напряжению экстраокулярных мышц. Повышение внутриглазного давления при временных конвергентных удлинениях глаза и накопление остаточных микродеформаций в склере приводят к развитию осевой миопии [18].

Также были предложены другие новаторские концепции, касающиеся возникновения осевой миопии, включая теорию, связанную с микроэлементным обеспечением тканей глаза. Главным образом это связано с микроэлементами, такими как селен, калий и кальций, которые играют ключевую роль в метаболических и окислительно-восстановительных процессах. Исследования показали, что у пациентов с миопией высокой степени наблюдается уменьшение уровня железа, алюминия, кремния и кобальта в крови [19, 20], а также увеличение содержания ионов хлора и калия [21]. В продолжающихся на сегодня исследованиях по выявлению разницы в микроэлементном составе крови у пациентов с эмметропией и у пациентов с миопией различной степени авторы предполагают прямую корреляцию между снижением ионов кальция, фосфора, 25 (HO)D и механизмом прогрессирования миопии [22].

Безусловно, немаловажную роль в развитии близорукости играет генетика. Первые попытки выявить гены близорукости основывались на семейных исследованиях с использованием анализа сцепления или подходов на базе использования генов-кандидатов. Молекулярно-генетические исследования миопии позволили выявить локализацию двух локусов для аутосомно-доминантной миопии: MYP-2 и MYP-3 [23]. Предполагаемые гены-кандидаты аутосомно-доминантной миопии локализованы на хромосомах 18 р 11–31 (MYP-2) и 18 р 21–23 (MYP-3). Недавние исследования общегеномных ассоциаций значительно продвинули понимание генетической архитектуры миопии [24–28]. Общегеномное ассоциативное исследование (Genome-Wide Association Studies, GWAS) – это наблюдательное исследование общегеномного набора генетических вариантов у разных индивидуумов, проводимое с целью определения связи какого-либо варианта с тем или иным признаком. При этом два крупных GWAS сообщили о более чем 50 генах, ассоциированных с миопией. В обоих исследованиях идентифицирована высокодостоверная ассоциация аномалии рефракции с возрастом начала миопии [29–31]. Многие из этих недавно идентифицированных генов связаны с известными сигнальными путями, запускаемыми зрением при развитии близорукости у человека, такими как нейрональная передача сигналов в сетчатке и ремоделирование внеклеточного матрикса склеры (например, GJD2, RASGRF1, BMP2 и BMP3), в то время как другие указывают на новые пути, участвующие в развитии нейронов и транспорте ионов (например, KCNJ2, KCNMA1 и CD55). Различные исследования показали, что миопия может наследоваться как по аутосомно-доминантному, так и по аутосомно-рецессивному типам [32]. Миопия, передаваемая по аутосомно-доминантному типу наследования, чаще проявляется в подростковом возрасте и имеет более мягкие симптомы, в то время как при аутосомно-рецессивном наследовании близорукость часто начинается в более раннем возрасте, с более выраженным течением и возможными осложнениями. Кроме того, исследования показали, что в случае аутосомно-доминантной формы миопии внешние факторы окружающей среды оказывают более существенное воздействие на развитие этого состояния, чем в случае аутосомно-рецессивной формы [33].

Подобно многим сложным заболеваниям, миопия обусловлена взаимодействием генетических факторов и факторов окружающей среды, что может приводить к чрезмерному аксиальному росту глаза [7, 34–37].

Наиболее значимым фактором влияния окружающей среды в исследованиях близорукости у взрослых является образование, причем в большом количестве работ сообщается о прямой корреляции между возникновением близорукости и более высоким уровнем образования. Интересную связь взаимодействия между генетическими вариантами, миопической аномалией рефракции и уровнем образования выявил метаанализ. Три генетических локуса – SHISA6-DNAH9, GJD2 и ZMAT4-SFRP1 – демонстрировали сильную связь с миопической аномалией рефракции у лиц с высшим, средним или университетским образованием, тогда как ассоциация в этих локусах была незначительной или пограничной у лиц с неполным средним образованием или ниже. Каждая дополнительная копия аллелей риска увеличивает миопию на –0,35 дптр у людей с высшим образованием (p = 2,01 × 10–13), в то время как в группе лиц с более низким уровнем образования – только на –0,06 дптр (р = 0,014). Это дает возможность сделать важный вывод о том, что влияние генов на восприимчивость к близорукости может сильно зависеть от того, какие факторы окружающей среды присутствуют. Более того, аллели риска большинства локусов восприимчивости в исследовании оказали меньшее влияние или вообще не оказали никакого влияния на миопический сдвиг в категории с низким уровнем образования по сравнению с категорией с высшим образованием. Таким образом, у носителей определенных аллелей риска наследственная предрасположенность к близорукости может быть скрытой или подавленной, если они меньше подвержены воздействию миопогенной среды, связанной с уровнем образования. И, наоборот, возможно, что повышенное воздействие защитной среды, такой как активный отдых на свежем воздухе, может по-разному влиять на людей, которые генетически предрасположены к развитию близорукости, по сравнению с теми, кто подвержен более низкому риску [38].

Ряд недавних эпидемиологических исследований показал, что длительное время, проводимое на открытом воздухе, оказывает защитное действие на частоту и прогрессирование школьной близорукости [39–43]. В самом деле, роль естественного солнечного света в процессе эмметропизации и рефрактогенеза глаза переоценить трудно. Большое количество клинических исследований свидетельствуют, что дети, которые проводят больше времени на открытом воздухе, менее подвержены риску развития осевой миопии [7, 44, 45].

Известно, что солнечный и искусственный свет отличаются по своей интенсивности и спектральному составу. Это позволяет ряду исследователей выдвинуть предположение о том, что синергия между высоким уровнем освещения и обилием коротковолнового света способна предотвращать развитие миопии. Данное предположение обосновывается многочисленными экспериментальными исследованиями, демонстрирующими, что высокая интенсивность даже искусственного освещения может в значительной мере замедлить процесс развития близорукости у лабораторных животных, например у древесных землероек [46], цыплят [47] и обезьян [48]. Важным отличием между солнечным светом и искусственным освещением является спектральный состав: хотя металлогалогенные лампы, использованные в большинстве исследований, сильно излучают свет во всем видимом спектре, этот источник сильнее на средних и длинных волнах, но слабее на коротких, в то время как в естественном солнечном свете преобладает коротковолновое (сине-зеленое) излучение [49]. Клинические исследования показали, что пациенты с протанопией либо с синдромом усиленного ответа S-колбочек могут быть более дальнозоркими, чем среднестатистические трихроматы, и это позволяет предположить, что смещение баланса в сторону активации S-колбочек может быть защитным от развития миопической рефракции [50, 51]. Аналогичные выводы были сделаны Крогером и его коллегами, которые сообщили, что использование зеленой бумаги, избирательно поглощающей длинные волны, может уменьшить миопогенные эффекты при работе вблизи [52]. Наконец, более веские доказательства получены в результате исследования цыплят, у которых развилась гиперметропия при выращивании в свете, состоящем в основном из более коротких волн, и миопия – при освещении преимущественно более длинными волнами [53, 54]. Также есть публикация о влиянии естественного солнечного света на развитие миопии на примере макак. Обнаружено, что у группы детенышей макак, которые находились под воздействием солнечного света в течение трех часов в день на протяжении 190 дней, частота развития миопии значительно ниже по сравнению с детенышами макак, выращенными при искусственном свете такой же интенсивности и в таком же режиме освещения [10]. Представленная информация наглядно показывает, что механизмы, с помощью которых естественный свет влияет на развитие рефракции глаза, сложны и зависят от его спектрального состава.

Изучение генетического фактора и вклада окружающей среды в развитие близорукости выявило, что аномальная передача контрастных сигналов между соседними колбочками сетчатки может стимулировать аксиальное удлинение глаза. В норме в процессе эмметропизации сетчатка постоянно реагирует на изменения в структуре света и темноты, на размытые изображения и резко сфокусированные. Это позволяет контролировать рост глаза таким образом, чтобы его длина всегда соответствовала фокусному расстоянию оптических сред. У людей с миопией обнаружено повышение контрастной чувствительности в средней периферии полей зрения, что может способствовать прогрессированию близорукости в период активного роста глаз детей [55]. Выявленные эффекты мутаций в L- и M-опсинах (генов опсина, чувствительных к длинным (L) и средним (M) волнам OPN1LW и OPN1MW соответственно) и их связь помогли в понимании того, как работают контрастные механизмы в сетчатке. Обнаружена статистически значимая корреляция между относительным количеством видимых стимулов, направляющих волну активации колбочек, и аномалиями рефракции. Биполярные клетки сетчатки имеют расположенные по центру рецептивные поля, которые активируются контрастом, создаваемым резко сфокусированными изображениями, и деактивируются в ответ на размытые изображения, на которых свет равномерно распределяется по рецептивному полю [56].

На сегодня главенствующее место среди теорий патогенеза прогрессирования миопии занимает теория ретинального периферического дефокуса. Большое количество исследований на животных [57] и клинические данные [58, 59] указывают на то, что периферическая сетчатка может играть важную роль в рефрактогенезе и прогрессировании близорукости. Сетчатка способна реагировать на гиперметропическую и миопическую расфокусировку и запускать разнообразные процессы роста, используя сигнальные вещества, такие как допамин, ген раннего ответа на рост-1 (Egr-1), глюкагон, инсулин, вазоактивный интестинальный пептид, ретиноевая кислота, оксид азота и другие. Эти нейромедиаторы проникают сквозь сосудистую оболочку, стимулируя изменения в производстве внеклеточного матрикса склеры. Эти изменения в биомеханических характеристиках склеры приводят к увеличению длины глаза и прогрессированию миопии. Молекулярные и биохимические изменения в сетчатке, которые влияют на слой пигментного эпителия, сосудистую оболочку и склеру в различных экспериментальных условиях, послужили основой для разработки концепции «сигнального каскада» в контексте контроля роста глаза [60]. Увеличение площади дефокуса на сетчатке оказывает противоположное действие, вызывая увеличение скорости высвобождения нейромодуляторов, синтеза протеогликанов, повышение структурной целостности склеры и, как следствие, замедление роста осевой длины глаза. Это приводит к стабилизации прогрессирования миопии.

Таким образом, опираясь на научные исследования, представленные в этом обзоре, можно заключить, что патогенез прогрессирующей миопии остается в настоящее время до конца не изученным. Более того, каждая из теорий, объясняющих развитие миопии, получила многократное подтверждение в результатах других исследований. Это не только укрепляет их доказательную базу, но и выявляет общие пункты, где теории пересекаются, что постепенно приводит к формированию общего консенсуса относительно этиопатогенеза данного заболевания.

Многообразие теорий, касающихся этиопатоенеза прогрессирующей миопии, которые представлены в мировой литературе на данный момент, включает аспекты, связанные как с генетическими и средовыми факторами, так и с взаимодействием генов и среды. Также некоторые теории, предложенные раннее, до сих пор находят свое подтверждение в современных исследованиях (теории патогенеза, связанные с нарушением аккомодации, ослабление структуры склеры, изменения в кровоснабжении и нарушения в нейротрофике тканей глазного яблока). Ключевое же место занимает теория периферического ретинального дефокуса, подтвержденная многочисленными зарубежными и российскими исследованиями. Расширение представлений о механизмах прогрессирования миопии создает предпосылки для разработки новых патогенетически обоснованных методов стабилизации и контроля миопии.