В экономически развитых странах возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является лидирующей причиной инвалидности по зрению среди населения старшей возрастной группы. По результатам метаанализа 39 популяционных исследований, охвативших 129 664 человека пяти этнических групп, к 2040 году в мире ожидается 288 миллионов больных нВМД [1]. На сегодняшний день стандартом лечения нВМД являются частые интравитреальные инъекции (ИВИ) антител к фактору роста эндотелия сосудов (VEGF) [2]. Данное заболевание требует постоянного мониторинга и частых визитов пациентов к офтальмологу и, очевидно, для уменьшения нагрузки как на врача, так и на пациентов требуется поиск препаратов с более пролонгированным действием [3]. Одним из таких препаратов является «Бролуцизумаб», который представляет собой одноцепочечный вариабельный фрагмент гуманизированного антитела (ScFv, single-chain variable fragment) с молекулярной массой 26 кДа, который является наименьшей функциональной единицей антитела, что позволяет вводить в одной дозе больше молей вещества, чем при применении зарегистрированных ранее антител к VEGF, c потенциальной возможностью более длительного действия по сравнению другими антиангиогенными препаратами, более высокой пенетрации тканей, что подтверждается доклиническими данными [4]. Зачастую в условиях реальной клинической практики функциональные и анатомические показатели лечения значительно уступают результатам крупномасштабных клинических исследований [5]. В нашей стране достаточно мало публикаций о результатах применения препарата «Бролуцизумаб» на территории РФ ввиду того, что данный препарат начал применяться недавно (с середины 2021 года) [6].

Оценить собственный опыт применения препарата «Бролуцизумаб» для лечения пациентов с нВМД.

В исследование за период с сентября 2021 года по июнь 2022 года было включено 25 пациентов с нВМД, среди них 17 женщин, 8 мужчин, средний возраст составил 77,07 ± 4,88 года. Все пациенты были разделены на 2 группы. В первую группу вошли 15 человек, ранее получавших лечение антиангиогенным препаратом «Ранибизумаб», во вторую группу – 10, ранее не получавших антиангиогенной терапии. Всем пациентам было выполнено 2 и более интравитреальных инъекций (ИВИ) препарата «Бролуцизумаб». Среди обследованных первой группы 9 человек получили по 2 ИВИ препарата «Бролуцизумаб», 2 человека – 3 ИВИ, 2 человека – 4 ИВИ, 2 человека – 7 ИВИ. Среди пациентов второй группы 1 человек получил 2 ИВИ, 3 человека – 3 ИВИ, 2 человека – 4 ИВИ, 2 человека – 5 ИВИ, 1 человек – 6 ИВИ, 1 человек – 8 ИВИ. Всем пациентам проводили стандартное офтальмологическое обследование, а также оптическую когерентную томографию (ОКТ) при первом осмотре и через месяц после каждой ИВИ на приборе Nidek RS-3000 Advance Angioscan (Nidek, Япония). Всем пациентам на 1-е сутки после ИВИ проводили осмотр глазного дна с широким зрачком на предмет выявления нежелательных симптомов, связанных с внутриглазным воспалением. На ОКТ-сканах оценивали толщину центральной зоны сетчатки (ТЦЗС), а также наличие жидкости в сетчатке как одного из главных маркеров активности нВМД [7]: жидкости подпигментным эпителием сетчатки (ПЭС), субретинальной жидкости (СРЖ), интраретинальной жидкости (ИРЖ). Для анализа статистических данных использовали программу MS Excel.

Результаты оценивали до лечения препаратом «Бролуцизумаб» и на момент анализа данных (в среднем к этому моменту каждый пациент получил по 3 ИВИ, всего выполнено 46 ИВИ). Активность заболевания оценивали через месяц после очередной ИВИ по наличию различных типов жидкости в сетчатке, а также по динамике остроты зрения. Решение о переводе пациента на режим ИВИ 1 раз в 8 или 12 недель принимали через 8 недель после третьей загрузочной инъекции препарата «Бролуцизумаб».

Среди пациентов первой группы острота зрения (ОЗ) до лечения препаратом «Бролуцизумаб» составила 0,71 ± 0,26, на момент анализа данных – 0,8 ± 0,26, динамика остроты зрения в ходе лечения отражена на рис. 1. ТЦЗС до лечения препаратом «Бролуцизумаб» составила 415,2 ± 195,2 мкм, на момент анализа данных – 358,1 ± 207,6 мкм. У 9 пациентов из 15 (60 %) как до лечения препаратом «Бролуцизумаб», так и на момент анализа данных отмечали наличие жидкости под ПЭС. Данный тип жидкости оказался наиболее резистентным в отношении антиангиогенной терапии. Динамика ТЦЗС отражена на рис. 2. У 9 пациентов из 15 до лечения препаратом «Бролуцизумаб» выявили наличие СРЖ, на момент анализа данных она сохранилась в 44,4 % (у 4 пациентов). ИРЖ среди пациентов первой группы до лечения препаратом «Бролуцизумаб» была выявлена у 3 пациентов, на момент анализа данных она сохранялась в 66,7 % случаев (у 2 пациентов). Динамика резорбции различных типов жидкости на фоне лечения препаратом «Бролуцизумаб» отражена на рис. 3.

Среди пациентов второй группы ОЗ до лечения препаратом «Бролуцизумаб» составила 0,33 ± 0,19, на момент анализа данных – 0,5 ± 0,25, что показано на рис. 4. ТЦЗС до лечения препаратом «Бролуцизумаб» составила 548 ± 161 мкм, на момент анализа данных – 269,2 ± 72,6 мкм, чтоотражено на рис. 5. У всех пациентов до лечения препаратом «Бролуцизумаб» отмечали наличие жидкости под ПЭС, на момент анализа данных она сохранилась у 50 % пациентов (5 человек). У 9 пациентов из 10 до лечения препаратом «Бролуцизумаб» отмечали наличие СРЖ, на момент анализа данных она сохранилась в 22 % случаев (у 2 пациентов). ИРЖ среди пациентов второй группы до лечения препаратом «Бролоцизумаб» была выявлена у 5 пациентов, на момент анализа данных ИРЖ не была выявлена ни у одного пациента. Динамика различных типов жидкости на фоне лечения препаратом «Бролуцизумаб» у пациентов второй группы отражена на рис. 6.

Почти у всех пациентов на фоне антиангиогенной терапии препаратом «Бролуцизумаб» отмечалось улучшение анатомических и функциональных показателей, что показано на рис. 7, однако в первой группе средняя ОЗ на момент анализа данных увеличилась по сравнению с исходной на 12,7 %, тогда как во второй группе – на 57 %, средняя ТЦЗС у пациентов первой группы уменьшилась на 13,8 % по сравнению с исходной, в то время как во второй группе – на 50,9 %.

У одного пациента из второй группы с ОЗ до лечения 0,1, ТЦЗС 890 мкм и наличием большого количества СРЖ на фоне антиангиогенной терапии препаратом «Бролуцизумаб» отмечалось ухудшение ОЗ, что связано с массивным субретинальным кровоизлиянием через 1 месяц после первой ИВИ, с последующим разрывом ПЭС (рис. 8).

По данным регистрационных исследований Hawk и Harrier [8], при применении препарата «Бролуцизумаб» 6 мг вероятность сохранения интервала 1 раз в 12 недель через 92 недели лечения (при последней оценке активности заболевания) составила 45,5 % в работе Hawk и 38,6 % у Harrier. В нашем исследовании в связи с небольшим количеством пациентов, завершивших фазу загрузки, за время применения препарата «Бролуцизумаб» на режим ИВИ 1 раз в 12 недель не удалось перевести ни одного пациента. Из первой группы двое пациентов получили 4 ИВИ препарата «Бролуцизумаб» в режиме 1 раз в 4 недели, двое пациентов получили по 7 ИВИ препарата «Бролуцизумаб» также в режиме 1 раз в 4 недели. Двое пациентов из второй группы переведены на режим 1 раз в 8 недель, что составляет 20 % от всей группы пациентов. У одного пациента при попытке перевести его на режим 1 раз в 8 недель после трех загрузочных ИВИ на визите для оценки активности заболевания (через 8 недель после фазы загрузки) было отмечено возобновление активности заболевания, а именно снижение остроты зрения, увеличение количества СРЖ и появление ИРЖ, после чего пациент переведен на режим ИВИ 1 раз в 4 недели, несмотря на рекомендации в инструкции к препарату. К моменту анализа данных пациент получил 8 ИВИ препарата «Бролуцизумаб», ОЗ 0,7, ТЦЗС 225 мкм, отмечается небольшое количество жидкости под ПЭС (рис. 8).

За период исследования был зарегистрирован один случай нежелательного явления в виде витреита средней степени тяжести, возникший на 8-й день после четвертой ИВИ препарата «Бролуцизумаб», ранее пациент получил две ИВИ препарата «Ранибизумаб». Пациент 76 лет, страдает гипертонической болезнью 2-й стадии, стенозирующим атеросклерозом брахиоцефальных артерий, гемодинамически незначимым. Реконвалесцент после перенесенной коронавирусной инфекции, вирусной пневмонии средней степени тяжести (КТ2 от 02.2022 г.). Данный пациент с исходной ОЗ левого глаза 0,5 получил три ежемесячные загрузочные инъекции препарата «Бролуцизумаб», после чего 2 месяца он не получал антиангиогенной терапии, так как находился на лечении в стационаре по поводу коронавирусной инфекции. После выздоровления ОЗ левого глаза 0,3, была проведена четвертая ИВИ препарата «Бролуцизумаб». На 8-й день пациент обратился с жалобой на затуманивание зрения левого глаза. При проверке ОЗ 0,15, в витреальной полости клеточная взвесь, больше в нижних отделах, детали глазного дна за флером. Признаков васкулита не было выявлено (рис. 10)

В течение 2 недель пациенту проводили периокулярные инъекции 0,1 % раствора дексаметазона 0,5 мл (2 мг), всего к моменту анализа данных было проведено 10 инъекций. Также пациенту были назначены инстилляции стероидного препарата 6 раз в день, нестероидного противовоспалительного препарата «Непафенак» 0,1 % 3 раза в день. На фоне лечения отмечена положительная динамика – уменьшение клеточной взвеси в витреальной полости. ОЗ 0,15, на ОКТ ни одного типа жидкости не выявлено, признаки субретинального фиброза (рис. 11). Пациент продолжает получать противовоспалительную терапию.

Наш собственный опыт применения препарата «Бролуцизумаб» у пациентов с нВМД показал высокую эффективность данного препарата как у пациентов, ранее не получавших антиангиогенную терапию, так и у пациентов, переключенных с антиангиогенной терапии препаратом «Ранибизумаб». Однако у наивных пациентов улучшение функциональных и анатомических показателей было более значительным, что может говорить о более высокой эффективности препарата при раннем начале лечения нВМД без предшествующей длительной антиангиогенной терапии. В нашем исследовании на режим ИВИ 1 раз в 8 недель удалось перевести только 2 пациентов из второй группы (20 %), что значительно меньше по сравнению с данными многоцентровых исследований [4]. Остальные пациенты из обеих групп после фазы загрузки получали ИВИ препарата «Бролуцизумаб» в режиме 1 раз в 4 недели. За все время использования препарата «Бролуцизумаб» мы столкнулись с одним случаем нежелательного явления в виде внутриглазного воспаления – витреита средней степени тяжести, который к моменту анализа данных полностью не удалось купировать, однако достигнута выраженная положительная динамика – значительное уменьшение степени воспалительного процесса. Частота встречаемости нежелательных явлений в нашем исследовании соответствует таковой в регистрационных исследованиях Hawk и Harrier [8] и ретроспективном анализе безопасности препарата «Бролуцизумаб» [9][10]. Ограничениями данного исследования являются небольшое число пациентов и небольшое количество выполненных ИВИ, а также короткий срок наблюдения, что делает некорректным сравнение полученных нами результатов с результатами крупномасштабных исследований.

Проведенное нами исследование показало высокую эффективность препарата «Бролуцизумаб» при лечении нВМД, что проявлялось улучшением анатомических и функциональных показателей у пациентов обеих групп, однако у пациентов без предшествующей антиангиогенной терапии эффективность лечения оказалась выше. Возникший случай внутриглазного воспаления требует более глубокого анализа с целью правильного отбора пациентов на ИВИ в дальнейшем.

Вклад авторов. Концепция исследования, анализ литературы, сбор, интерпретация и анализ данных, обследование и наблюдение пациентов в процессе лечения, написание текста статьи: Куранова О. И.

Анализ литературы, обследование и наблюдение пациентов в процессе лечения: Гусева Е. В.

Окончательное одобрение варианта статьи: Антонюк В. Д.

Authors’ contribution. Research concept, literature analysis, collection, interpretation and analysis of data, examination and observation of patients during treatment, writing the text of the article: Kuranova O.I.

Literature analysis, examination and observation of patients during treatment: Guseva E.V.

Final approval of the article for publication: Antonuk V.D.