Близорукость является актуальной проблемой здравоохранения, затрагивающей 33% взрослых в Соединенных Штатах [1] и значительно бóльший процент в Азиатском регионе [2][3][4]. Основные риски прогрессирующей миопии связаны с возможностью развития таких осложнений как отслойка сетчатки [5], глаукома [6], катаракта [7] и миопическая макулопатия [8]. Высокая степень миопии увеличивает риск инвалидизации [9][10] и ухудшает прогноз рефракционной хирургии [11].

В последнее десятилетие возросла исследовательская активность, направленная на выявление способов замедления прогрессирования близорукости с помощью оптических методов — ночных газопроницаемых контактных линз, изменяющих форму роговицы (ортокератологических, ОК-линз) [12][13][14], и мягких контактных линз мультифокального дизайна [15][16][17][18][19][20][21][22][23][24], предназначенных для замедления прогрессирования миопии.

Анализ механизмов, регулирующих процесс рефрактогенеза у приматов, показал, что гиперметропический дефокус может потенцировать чрезмерный рост глаза и близорукость, а миопический дефокус способствует замедлению скорости роста аксиальной длины [25]. Дальнейшие исследования подтвердили, что рост глаза можно контролировать посредством миопического дефокуса, который может быть создан с помощью дополнительной оптической силы. Подобный оптический дизайн обычно характеризуется наличием чередующихся концентрических зон в оптической зоне линзы и называется «оптикой с двойным фокусом». Линзы с аналогичным дизайном изучали в экспериментальных исследованиях на цыплятах, морских свинках, мартышках и макаках-резус с целью замедления роста глаз. Все эти исследования [26][27][28][29][30][31][32] показали, что одновременное добавление миопического дефокуса либо к гиперметропической, либо к коррекции с помощью линз плано привело к снижению темпов роста глаз по сравнению с животными в контрольных группах.

Наведение миопического дефокуса с помощью бифокального оптического дизайна было изу­чено в клинических исследованиях и на людях. Anstice и Phillips [15] исследовали эффективность данного дизайна у детей в возрасте от 11 до 14 лет. Бифокальный дизайн был представлен центральной зоной для коррекции вдаль, а также чередующимися концентрическими зонами: перифериче­скими зонами с аддидацией и зонами для коррекции вдаль. Этот оптический дизайн был создан для полной коррекции рефракционной ошибки и одновременного создания миопического дефокуса во всех направлениях взгляда. Размер оптический зоны намеренно был достаточно большим для обеспечения высокой остроты зрения и нормальной работы аккомодационной системы при работе вблизи. Диаметры зон были разработаны таким образом, чтобы обеспечить стабильное наведение миопического ретинального дефокуса. Эффективность бифокального дизайна сравнивали с монофокальным дизайном. Среднее 10-месячное изменение сферического эквивалента рефракции при использовании бифокальных линз было меньше, чем при ношении монофокальных линз (–0,44 против –0,69 дптр). Среднее значение увеличения аксиальной длины также было значительно меньше у пользователей бифокальных линз (0,11 против 0,22 мм), чем в группе детей, носивших монофокальные линзы.

Аналогичный дизайн с двойным фокусом лежит в основе мягких контактных линз (МКЛ) MiSight®1 day (CooperVision, Inc., Плезантон, Калифорния), далее MiSight. Ранее, в двухлетнем исследовании, сравнивали воздействие на замедление прогрессирующей миопии МКЛ MiSight и монофокальной очковой коррекции в возрастной группе от 8 до 12 лет у 89 участников исследования [23]. В этом исследовании среднее изменение сферического эквивалента рефракции и среднее значение увеличения аксиальной длины были значительно меньше в группе пользователей MiSight, чем в контрольной группе (–0,45 против –0,74 дптр; 0,28 против 0,44 мм).

Цель настоящего исследования — представить результаты клинического исследования линз MiSight®1 day с двойным фокусом в сравнении с монофокальными линзами из того же материала и тождественных геометрических параметров. Дизайн клинического исследования был разработан с целью количественной оценки эффективности линз MiSight в отношении замедления прогрессии миопии у детей и подростков. Основными критериями оценки эффективности были динамика значений циклоплегической рефракции по сфероэквиваленту и аксиальной длины в течение трех лет. Дополнительно оценивали значения максимальной корригированной остроты зрения и субъективные ощущения.

Настоящее клиническое исследование было мультицентровым двойным слепым рандомизированным (идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT01729208) с параллельными группами, в рамках которого проводили сравнение мягких контактных линз ежедневной замены для замедления прогрессирования миопии со стандартными линзами ежедневной замены. Продолжительность исследования составила 3 года.

Исследование проводили в соответствии с этическими принципами Хельсинкской декларации, Международного совета по гармонизации и всем применимым местным правилам на четырех исследовательских площадках: Университет Минхо, Португалия; Университет Астон, Великобритания; национальная Университетская больница, Сингапур и Университет Ватерлоо, Канада. Протокол, информированное письменное согласие родителей и форма согласия несовершеннолетнего пациента, а также все материалы, необходимые для набора участников, были утверждены институциональной контрольной комиссией каждого учреждения перед началом исследования.

Как исследуемый продукт MiSight®1 day, так и контрольные линзы Proclear®1 day (CooperVision, Inc.), далее Proclear, — мягкие контактные линзы ежедневной замены, произведенные из материала omafilcon A. Геометрия и материал линз идентичны, разница лишь в оптическом дизайне.

Для стандартизации измерений на всех площадках каждая из них была обеспечена единым протоколом, а персонал был обучен до начала исследования. Для каждой площадки были установлены единые инструкции по калибровке оборудования.

Пациенты были набраны в период с ноября 2012 года по апрель 2014. Содержание информированного согласия было объяснено потенциальным несовершеннолетним участникам, протоколы были прочитаны и подписаны каждым потенциальным исследуемым до зачисления в исследование. Абсолютно идентичный процесс прошли родители исследуемых детей.

Все критерии включения и исключения приведены в табл. 1. Дети со значением рефракции от –0,75 до –4,00 дптр по сфероэквиваленту, со значением астигматизма или анизометропии менее 1,00 дптр включительно имели возможность принять участие в исследовании. Исследуемой категорией был возраст от 8 до < 13 лет на момент первичного осмотра, целевой охват составил не менее 50% в возрастной группе от 8 до 10 лет.

Таблица 1. Критерии включения и исключенияTable 1. Inclusion and exclusion criteria

Критерии включения / Inclusion criteriaКритерии исключения / Exclusion criteriaВозраст от 8 до 12 лет на момент первичного обследованияBe between 8 and 12 years of age inclusive at baseline examinationТекущее или предшествующее ношение контактных линзCurrent or prior contact lens wearУчастнику дали четкое объяснение; затем он прочитал, понял и подписал форму информированного согласияThe participant has been given a clear explanation, then read, understood, and signed the informed assent formПациент уже является участником другого исследования или участвовал в нем в течение 30 дней до настоящего исследованияSubject is currently or within 30 days before this study has been an active participant in another clinical studyРодителю или опекуну дали четкое объяснение; затем он прочитал, понял и подписал форму информированного согласияThe parent or legal guardian has been given a clear explanation, then read, understood, and signed the informed consent formРодитель или опекун является близким родственником кого-либо из исследовательской командыParent or legal guardian or close relative is a member of the office staff, including the investigator (s)Готовность придерживаться протокола, договоренность о соблюдении графика посещенияWillingness to adhere to protocol, agreement to maintain the visit scheduleПредшествующее использование атропина, бифокальных линз, прогрессивных очков, пирензипина или других средств контроля миопииCurrent or prior use of bifocals, progressive addition lenses, atropine, pirenzepine, or any other myopia control treatmentГотовность соблюдать график посещений, указанный в протоколе исследования в течение всего исследованияAlong with their parent or guardian, agree to maintain the visit schedule and be able to keep all appointments as specified in the study protocol for the duration of the studyРождение ранее 30-й недели или вес менее 1500 г при рожденииBirth earlier than 30 week or weight < 1500 g at birthИспользование либо контрольной, либо тестовой линзы в соответствии с рандомизациейAcceptance of either the control or test lens as assigned by randomizationИспользование глазных капель, аналогов слезозаместительной терапии или увлажняющих глазных средств на регулярной основеRegular use of ocular medications, artificial tears, or wetting agentsСогласие носить назначенные контактные линзы не менее 10 часов в день, не менее 6 дней в неделю в течение всего срока исследования. Согласие об уведомлении исследователя о нарушении этого графикаAgreement to wear the assigned contact lenses for a minimum of 10 hours per day, at least 6 days per week, for the duration of the 3-y study. Agreement to inform the study investigator if this schedule is interruptedТекущее использование системных фармакологических препаратов, которые могут повлиять на ношение контактных линз, образование слезной пленки, размер зрачка, адаптацию или рефракциюCurrent use of systemic medications, which may affect contact lens wear, tear film production, pupil size, accommodation, or refractive stateНаличие корригирующих очковPossess wearable and visually functional eyeglassesИзвестная аллергия на флуоресцеин, беноксинат, пропаракаин или тропикамидA known allergy to fluorescein, benoxinate, proparacaine, or tropicamideУдовлетворительное общее состояние здоровья, основанное на знаниях его/ее и родителей/опекунаBe in good general health, based on his/her and parent’s/guardian’s knowledgeПрисутствие в анамнезе гипостезии роговицы (пониженная чувствительность роговицы), язвы роговицы, инфильтратов роговицы, воспалительных заболеваний глаз вирусной или грибковой этиологии или другие рецидивирующие глазные инфекцииA history of corneal hypoesthesia (reduced corneal sensitivity), corneal ulcer, corneal infiltrates, ocular viral or fungal infections, or other recurrent ocular infectionsМаксимально корригированная острота зрения (МКОЗ) +0,10 logMAR (20/25) или лучше на каждом глазуBest-corrected visual acuity by manifest refraction of +0.10 logMAR (20/25) or better in each eyeКосоглазие при исследовании cover test вдаль и вблизи при используемой коррекции для далиStrabismus by cover test at distance or near wearing distance correctionСоответствие следующим критериям на фоне циклоплегии на момент начала исследования:(а) Рефракция по SE: от –0,75 до –4,00 дптр включительно(б) Астигматизм: ≤ –0,75 дптр(c) Анизометропия: < 1,00 дптрMeet the following refractive criteria determined by cycloplegic autorefraction at baseline:(a) Spherical equivalent refractive error: between –0.75 and –4.00 D inclusive(b) Astigmatism: ≤ –0.75 D(c) Anisometropia: < 1.00 DДанные об офтальмологических сопутствующих заболеваниях или системных заболеваниях, включая те, которые могут повлиять на развитие рефракцииHistory of ocular or systemic diseases, including those that could influence refractive development Кератоконус или нерегулярная роговицаKeratoconus or an irregular cornea Противопоказания к ношению контактных линз, в том числе гигантский папиллярный конъюнктивит 2-й степени или выше и аллергический или сезонный конъюнктивитContraindications for contact lens wear including giant papillary conjunctivitis of grade 2 or worse and allergic or seasonal conjunctivitis Потенциальный участник не способен соблюдать правила гигиены (что, по мнению исследователя, может привести к небезопасному использованию контактных линз), или исследователь по какой-либо причине считает, что включение в исследование потенциального участника не в интересах участникаSubject seems to exhibit poor personal hygiene (that in the investigator’s opinion might prevent safe contact lens wear) or the investigator for any reason considers that it is not in the best interest of the subject to participate in the study

В начале исследования всех пациентов оценивали на соответствие критериям, которые включали рефракцию, остроту зрения, бинокулярное зрение, общее состояние и здоровье глаз. Значение субъективной рефракции определяли с использованием фороптера и проектора знаков на расстоянии 6 м. Исследования значений объективной рефракции и аксиальной длины выполняли в соответствии с описанием, подробно представленным далее в тексте.

Включенные в исследование пациенты были последовательно рандомизированы для распределения между группами пользователей MiSight и контрольной группой (соотношение 1:1).

Процедура рандомизации была стратифицирована по клинической базе и возрастной группе с использованием метода рандомизации внутри блоков для достижения цели в 50% охвата в группе младшего возраста. Журнал рандомизации был создан контрактной исследовательской организацией, использующей компьютерную программу, генерирующую случайные числа. Каждой клинической базе был выдан журнал рандомизации для назначения порядка, согласно которому линзы распределяли между пациентами. Журнал рандомизации был сохранен в документации исследования, и все исследователи имели к нему доступ. При этом используемые продукты были закодированы («линзы А» и «линзы Б»), и журнал рандомизации содержал только закодированные названия. Коды являлись единственной идентифицирующей особенностью изучаемых продуктов. Информация об участниках и их родителях была скрыта.

Процедуру подбора линз проводили, когда была определена необходимая оптическая сила для каждого пациента и была подтверждена возможность подбора. Контактные линзы выдавали пациентам по завершении манипуляционного тренинга по обучению правилам ношения контактных линз. И MiSight, и контрольные линзы использовали в режиме ежедневного одноразового ношения. Динамические осмотры проводили через 1 неделю, 1 месяц и 6, 18, 24, 30 и 36 месяцев.

Определение значений циклоплегической рефракции по сфероэквиваленту и аксиальной длины проводили при первичном осмотре и при последующих визитах. Для циклоплегии закапывали по одной капле 0,5% пропаракаина или 0,4% беноксината в каждый глаз. Минуту спустя в каждый глаз закапывали одну каплю 1% тропикамида; затем, 5 мин спустя, закапывали вторую каплю. Дальнейшие измерения проводили не ранее, чем через 25 мин.

Значение циклоплегической рефракции определяли с помощью автореф/кератометра Grand Seiko WR-5100K или WAM-5500 (Grand Seiko Co., Хиросима, Япония). Пациенты должны были смотреть на оптотипы, удаленные на 4 м от них и расположенные на одну строчку выше соответствующей их лучшей остроте зрения; впоследствии для каждого глаза делали 10 измерений, которые затем усредняли. Аксиальную длину измеряли с использованием оптического биометра IOLMaster (Carl Zeiss Meditec, Дублин, Калифорния) на фоне циклоплегии. Пациенты были проинструктированы смотреть на фиксационную метку; было проведено 10 измерений каждого глаза.

Остроту зрения оценивали по таблицам ETDRS (Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study — прим. редакции) Revised 2000 Series (Precision Vision, Вудсток, Иллинойс). Таблицы были со стандартизированной яркостью 85 кд/м2. Пациент при подборе коррекции закрывал левый глаз и начинал читать со строки 20/50 с первой буквы до тех пор, пока он не делал ошибку. Когда пациент делал ошибку, его просили начать читать со строки с более крупными буквами до тех пор, пока он не идентифицировал все пять букв строки. Пациент продолжал читать до тех пор, пока не допускал три или большее количество ошибок или пропусков в данной строке. Острота зрения записывалась в logMAR, соответствующий ближайшей букве, включая строку, которую удалось прочитать последней. Остроту зрения вблизи измеряли в logMAR с помощью флип-чартов Near Point Flip Charts (Precision Vision), расположенных на расстоянии 40 см. Для оценки зрения вблизи следовали такому же алгоритму, что и при оценке зрения вдаль, а условия освещения были идентичными. Рефракцию оценивали при каждом посещении до проведения циклоплегии. Оптическую силу линзы меняли при любом повторном визите пациента, когда субъективная оверрефракция составляла 0,5 дптр или могло быть достигнуто клинически значимое улучшение остроты зрения (более ½ строки). Во время повторных визитов также оценивали посадку линзы и состояние передней поверхности роговицы.

Принимали во внимание субъективную оценку качества зрения и комфорта ношения со стороны пациентов и родителей с помощью специальных опросников при каждом последующем посещении. В анкету входили вопросы, касающиеся уровня комфорта ношения, качества зрения и удовлетворенности в целом. На каждый вопрос предлагали пять ответов лайкертовского типа. У пациентов было достаточно времени для самостоятельного заполнения анкеты. Сотрудник центра исследования разъяснял суть вопросов при возникающих трудностях, однако ему было запрещено помогать пациенту выбрать ответ.

В целях подтверждения данных об удовлетворенности при использовании контактных линз в исследуемой группе в настоящей публикации представлены результаты, касающиеся только нюансов обращения с линзами и общей удовлетворенности согласно данным анкеты. Пациентам предлагали оценить свой опыт использования контактных линз путём выбора одного из следующих ответов: «очень легко», «довольно легко», «ни легко, ни трудно», «довольно трудно» или «очень трудно». Для общего рейтинга удовлетворенности от ношения как своих очков, так и контактных линз, пациентам были предоставлены следующие варианты ответов: «Очки/Линзы нравятся больше всего», «Очки/Линзы вполне нравятся», «Очки/Линзы ни нравятся, ни не нравятся», «Очки/Линзы мне не нравятся», «Очки/Линзы терпеть не могу».

Информация о времени ношения была собрана путем опроса участников относительно привычного времени надевания и снятия линз в рабочий день недели и в выходные, а также количества дней недели, когда линзы использовали. Время ношения было рассчитано на основе этих ответов для каждого участника.

Безопасность ношения оценивали с помощью биомикроскопии с использованием щелевой лампы и частоты возникновения побочных эффектов в группе MiSight и контрольной группе. Отчет о побочных эффектах давали согласно заранее определенному списку, о котором было подробно изложено в протоколе исследования. Наблюдения, полученные при осмотре на щелевой лампе, оценивали по 4-балльной шкале, разработанной на основе руководства и нормативного стандарта ISO11980, где 0 баллов означает отсутствие каких-либо нежелательных эффектов, а 4 соответствует наличию наиболее серьезных. Уникальные дополнительные описания служили дополнением к этой шкале для более детальной оценки.

Целевая величина эффекта для расчета численности выборки была определена как «0,25 дптр в год (т. е. 0,75 дптр в течение трех лет)». Таким образом, это обозначило две задачи для первичной конечной точки эффективности.

Первая цель была выявить разницу 0,25 дптр между группами за каждый год исследования. Используя значение 0,25 дптр в год и допуская стандартное отклонение 0,50 дптр, было подсчитано, что потребуется 87 пациентов в каждой группе (t-тест с двумя выборками с равной дисперсией, α = 0,05, мощность = 90%). Протокол предусматривал целевую численность 150 пациентов в одной группе с учетом отсева (14%, или 42 пациента в год) в течение трехлетнего периода. Однако из-за более продолжительного, чем ожидалось, периода набора пациентов стало очевидно, что число зарегистрированных участников будет меньше целевого показателя. Как следствие, были применены требования к размеру выборки в соответствии со второй целью, которая заключалась в том, чтобы выявить разницу в 0,75 дптр между группами в течение трех лет. Предполагая, что стандартное отклонение составляет 0,50 дптр, для завершения исследования потребовалось бы 22 пациента (по 11 на группу) (t-критерий с двумя выборками, α = 0,05, мощность = 90%). Таким образом, окончательный размер выборки из 144 пациентов был более чем достаточным для определения первичной конечной точки эффективности.

Исходные данные для MiSight и контрольных групп оценивали с помощью t-критерия с двумя выборками (непрерывные данные), U-критерия Манна-Уитни (категорийные данные) или точного критерия Фишера (качественные данные). Дисбалансы потенциально смешанных переменных, которые были выявлены между двумя группами, были устранены путем включения их в качестве ковариат в конечном анализе. Все выводы были выполнены с частотой ошибок первого рода, контролируемой на уровне 5%.

Данные были собраны со всех центров исследования на основе трех факторов: (1) единый протокол, (2) единый алгоритм сбора данных и (3) тщательный контроль соблюдения протокола. Как указано в протоколе, был проведен анализ взаимодействия типов линз и было обнаружено, что оно не является значимым (P > 0,10) для первичных исходных переменных.

Первичные показатели эффективности были проверены на нормальность и сначала сопоставлены между группами пациентов с использованием t-теста. Эти первичные результаты также сравнивали с использованием линейных смешанных моделей. Сравнения между MiSight и линзами контрольной группы проводили с использованием двустороннего доверительного интервала, построенного по средневзвешенным средним различиям значений при каждом последующем посещении. Модель учитывала тип линзы, посещение, центр исследования и взаимодействия: посещение и центр исследования в зависимости от дизайна линзы — фиксированные эффекты; возраст, пол, время ношения в будние дни, время ношения в выходные дни и данные первичных осмотров в виде фиксированных ковариат; а пациентов и глаза как случайные эффекты. Включение глаза в качестве случайного эффекта учитывает любую корреляцию между глазами. Анализ включал всех пациентов, которые строго соответствовали протоколу, чтобы данные не оказались непригодными для включения. Если пациент пропустил посещение, определяющее первичный результат (главный результат лечения), данные для этого посещения не были включены, но были включены все другие посещения. Данные выбывших пациентов были включены до момента их отсева.

Заключение о статистической значимости делали, если 95% доверительный интервал для среднего значения был больше нуля (тест минус контроль). Ответы на вопросы анкеты сравнивали с линейными смешанными моделями. Модель включала тип линзы, посещение, центр исследования и взаимодействие. Статистический анализ был выполнен с использованием программного обеспечения SAS версии 9.4 (SAS Institute, Cary, NC).

Демографические данные всех включенных в исследование пациентов отражены в табл. 2. Статистически значимых различий между группой пациентов MiSight и контрольной группой в отношении критических демографических факторов, которые были бы связаны с прогрессированием миопии, не было. В начале исследования среднее значение циклоплегической рефракции по сфероэквиваленту составило –2,02 ± 0,77 дптр для группы пользователей линз MiSight и –2,19 ± 0,81 дптр для контрольной группы. Исходные значения аксиальной длины также были сопоставимы в обеих группах: 24,42 ± 0,70 и 24,46 ± 0,66 мм в интервенционной группе и контрольной группе соответственно.

Таблица 2. Демографические данные на момент включенияTable 2. Subject demographics at baseline

ПеременнаяVariableКонтрольная группа (n = 74) Control group (n = 74)Группа MiSight (n = 70)MiSight group (n = 70)PВозраст, летAge, years10,1 ± 1,410,1 ± 1,30,83ИнтервалRange8–128–12 <1042 (57%)40 (57%) 10–1232 (43%)30 (43%) МальчикиMale37 (50%)38 (54%)0,62ДевочкиFemale37 (50%)32 (46%) ЕвропаEuropean40 (54%)39 (56%)0,79Восточная АзияEast Asian18 (24%)16 (23%) Западная АзияWest Asian7 (9%)5 (7%) ПрочееOther4 (5%)2 (3%) СмешанныеMixed5 (7%)8 (11%)  n = 148 глазn = 148 eyesn = 140 глазn = 140 eyes СЭР* с циклоплегией, дптр.Cycloplegiс SER*, D–2,19 ± 0,81–2,02 ± 0,770,08ИнтервалRangeот –0,83 до –4,00от –0,77 до –3,77 Цилиндр, дптр.Cylinder, D–0,40 ± 0,21–0,40 ± 0,210,82Интервал цилиндра, дптрCylinder Range, Dот 0,00 до –0,75от 0,00 до –0,75 Осевая длина, ммAxial length, mm24,46 ± 0,7024,42 ± 0,660,90Интервал аксиальной длинны, ммAxial length Range, mmот 23,0 до 27,0от 22,7 до 26,0

Рис. 1 демонстрирует движение пациентов в течение клинического испытания от момента набора до завершения исследования и анализа данных. Из 187 обследованных пациентов 144 были включены и рандомизированы. В это число вошел 21 пациент в Португалии, 28 в Соединенном Королевстве, 31 в Сингапуре и 64 в Канаде. Основными причинами исключения были: значение рефракции по сфероэквиваленту (15), значение роговичного астигматизма (7) и величина анизометропии (5). У шестерых из тех, кому были назначены линзы, была выявлена неприемлемая посадка линз (у трех пациентов в группе MiSight и у трех в контрольной группе), двое детей не справились с манипуляционными навыками, один пациент решил отказаться от исследования в течение первой недели.

В группе пользователей MiSight был зафиксирован меньший прирост по значению циклоплегической рефракции, чем в контрольной группе при каждом последующем посещении (рис. 2, табл. 3). По сравнению с контрольной группой изменения в значении циклоплегической рефракции были в среднем на 0,40 дптр меньше (-0,58 против –0,18 дптр) в группе MiSight через 12 месяцев, на 0,54 дптр меньше через 24 месяца и на 0,73 дптр меньше через 36 месяцев. Эти различия были статистически значимыми в каждый момент времени (t-критерий Стьюдента, P < 0,0001), демонстрируя эффект торможения прогрессирования миопии, равный 69%, 59% и 59% соответственно. С учетом коррекции факторов, подробно описанных в статистических методах, была рассчитана оценка средней прогрессии по методу наименьших квадратов. Расчетная средняя прогрессия и различия показаны в табл. 4. Скорректированные различия в скорости прогрессирования оставались статистически значимыми во время всех последующих посещений.

В группе пользователей MiSight были зарегистрированы меньшие значения увеличения аксиальной длины, чем в контрольной группе, при каждом последующем посещении. Через 12 месяцев изменение аксиальной длины составило 0,24 мм в контрольной группе по сравнению с 0,09 мм в группе MiSight, что в среднем на 0,15 мм меньше в группе MiSight. Через 24 и 36 месяцев увеличение аксиальной длины было на 0,24 и 0,32 мм меньше в группе пользователей MiSight соответственно (рис. 4, табл. 3). Эти различия были статистически значимыми в каждый момент времени, демонстрируя эффект замедления прогрессии миопии на уровне 63%, 53% и 52% соответственно.

Статистически значимые факторы, влияющие на прогрессирование рефракционной ошибки и увеличение аксиальной длины, включали тип линзы, центр исследования, посещения, возраст и пол (табл. 5). Была выявлена значительная взаимосвязь между типом линзы и посещениями для анализа прогрессирования миопии и осевого удлинения, что свидетельствовало о различной скорости прогрессирования для двух типов линз. Не было выявлено никакой существенной взаимосвязи между типом линзы и центром исследования, из чего следует, что прогрессирование близорукости для обоих типов линз не зависело от места проведения исследования. Взаимосвязь типа линзы с возрастом, полом или изначальной степенью близорукости не была значительной и была удалена из модели. Отсутствие значимых взаимосвязей между типом линзы и возрастом, полом, исходным значением рефракции или местом исследования демонстрирует, что эффект контроля прогрессии миопии не зависит от этих факторов в данной исследуемой группе.

Таблица 5. Тесты на фиксированные эффекты для основных переменныхTable 5. Tests of fixed effects for primary variables

 Рефракционная ошибкаRefractive errorОсевая длинаAxial lengthЭлемент моделиModel termdfFPdfFPТип линзыLens type1,10644,31< 0,00011,10633,29< 0,0001Центр исследованияSite3,10413,26< 0,00013,1064,900,003Посещение Visit2,209119,89< 0,00012,209245,13< 0,0001ВозрастAge1,1037,780,0061,10813,750,0003ПолSex1,1039,200,0061,1224,430,04Этническая принадлежностьEthnicity4,1040,590,674,1060,110,98Изначальный уровень СЭР / осевой длиныBaseline SER / axial length1,3612,220,141,3640,260,61Тип линзы х центр исследованияLens type x site3,1051,080,363,1071,700,17Тип линзы х посещениеLens type x visit2,2099,030,00022,20914,89< 0,0001Центр исследования х визитSite x visit6,2092,210,056,2095,31< 0,0001Тип линзы х центр исследования х посещениеLens type x site x visit6,2091,140,346,2090,810,56

Существует тесная связь между увеличением степени миопии и увеличением аксиальной длины. При использовании комбинированных данных группы MiSight и группы контроля наблюдали статистически значимые корреляции при каждом последующем посещении (P < 0,0001). Эти корреляции становились сильнее по мере течения исследования. Через 12 месяцев коэффициент корреляции (R) составил –0,77; через 24 месяца значение R составило –0,86; и через 36 месяцев значение R составило –0,90. Корреляции также были статистически значимыми при каждом последующем посещении, когда рассматривались отдельно для группы MiSight и конт­рольной группы. Через 36 месяцев коэффициенты корреляции составили –0,89 (P < 0,0001) для группы MiSight и –0,85 (P < 0,0001) для контрольной группы. Наклон (регрессионной модели) для всех пациентов через 36 месяцев составил –0,42 (95% доверительный интервал от –0,45 до –0,39), показывая, что изменение осевой длины на 0,1 мм соответствовало изменению миопии на 0,24 дптр в этой группе исследования. Наклон не отличался значительно между группами или между центрами исследования.

При посещении, когда выдавались линзы, разница в значении остроты зрения в контактных линзах была в пределах одной буквы для линз MiSight и контрольных линз (-0,03 ± 0,06 против –0,05 ± 0,07 logMAR). Средняя острота зрения в контактных линзах незначительно изменялась при последующих визитах, возможно, из-за изменений рефракционной ошибки, которые произошли со времени последнего посещения, но не отличались более чем на две буквы при любом посещении. При сферической оверрефракции максимальная острота зрения в линзах оставалась одинаковой для обоих типов линз и в пределах одной буквы при каждом посещении. Острота зрения вблизи оставалась в пределах одной буквы в обеих группах при каждом посещении. Данные по максимально корригированной остроте зрения (МКОЗ) приведены в табл. 6.

Таблица 6. Максимально корригированная острота зрения (МКОЗ) в контактных линзахTable 6. Best Corrected Visual Acuity (BCVA) with contact lenses

 n (глаз)n (eyes)Острота зрения (ОЗ) в контактной линзеPresenting contact lens Visual Acuity (VA)МКОЗ со сферической оверрефракциейBCVA with spherical overrefractionОЗ в контактной линзе вблизиPresenting contact lens near VAКонтрольная группаControlВыдача линзDispensing148–0,05 ± 0,07–0,05 ± 0,07–0,07 ± 0,1112 мес.12 months120+0,01 ± 0,13–0,07 ± 0,08–0,11 ± 0,1124 мес.24 months120+0,00 ± 0,13–0,07 ± 0,08–0,11 ± 0,0936 мес.36 months112+0,00 ± 0,10–0,05 ± 0,07–0,10 ± 0,08Группа MiSightMiSightВыдача линзDispensing140–0,03 ± 0,06–0,03 ± 0,06–0,05 ± 0,1012 мес.12 months116–0,04 ± 0,09–0,07 ± 0,06–0,09 ± 0,1024 мес.24 months110–0,04 ± 0,10–0,07 ± 0,08–0,11 ± 0,0936 мес.36 months104–0,01 ± 0,11–0,05 ± 0,07–0,09 ± 0,09

Анализировали ответы на вопрос: «Насколько легко надевать линзы?». Во время повторного посещения через 1 месяц большой процент детей (> 80%) в каждой группе описали процесс надевания линз как «легкий» или «очень легкий» (ответы из двух верхних опций). За оставшуюся часть учебного периода более 90% пациентов вошли в категорию «ответы из двух верхних опций». Ответ на этот вопрос не выявил различий между исследовательскими группами (P = 0,64). Что касается снятия линз, ответы на вопрос: «Насколько легко снимать линзы?» — оставались в категории «ответы из двух верхних опций» более чем у 90% пациентов на протяжении всех посещений исследования; опять же, не было никакой разницы между исследовательскими группами (P = 0,99). Также был отмечен положительный ответ на общий опыт ношения контактных линз. На вопрос: «Насколько вам нравится носить контактные линзы?» — в среднем 97% детей выбирали один из двух наиболее положительных ответов за все время посещения исследования. Ответ не выявил различий между исследовательскими группами (P = 1,00). Этот факт контрастирует с фактом меньшего количества положительных ответов относительно очков: в среднем 57% выбрали один из двух наиболее положительных ответов на вопрос: «Насколько вам нравится носить очки?» — во всех посещениях. Разница между группами приблизилась к статистической значимости (P = 0,05), что было связано с более высокой вариативностью ответов по группам в течение всего периода исследования.

В настоящем 3-летнем исследовании не было выявлено никаких серьезных (угрожающих зрению и приводящих к перманентному нарушению функций или структуры) или значительных (являющихся симптоматическими, но не угрожающими зрению и приводящих к временному ухудшению функций или структуры) побочных эффектов. Было обнаружено 18 эпизодов побочных эффектов (у 11 пациентов) среди пациентов группы MiSight и 12 эпизодов (у 10 пациентов) среди пациентов контрольной группы. Из них 7 эпизодов (у 6 пациентов) в группе MiSight и 7 эпизодов (у 5 пациентов) в контрольной группе были связаны непосредственно с методом коррекции. Четыре эпизода из перечисленных были бессимптомными случаями инфильтрации роговицы: один в линзах MiSight и три в контрольной группе. Оставшиеся эпизоды представляли собой попадание инородного тела, аллергическую реакцию, легкий паннус (требующий временного прекращения ношения), поверхностное точечное прокрашивание роговицы, одностороннее субконъюнктивальное кровоизлияние и случай раздражения пальпебральной конъюнктивы из-за линзы, находящейся под веком. Не было сообщений об ухудшении МКОЗ.

Отмечен только один значимый эпизод — изменение пальпебральной конъюнктивы 3-й степени у пользователя MiSight после месяца ношения. Это было связано с попаданием инородного тела под веко и не было отмечено при последующих посещениях. Изменения пальпебральной конъюнктивы оценивали по шкале от 0 до 4 следующим образом: 0 (отсутствует) — однородный гладкий внешний вид конъюнктивы; 1 (следы) — легкая конъюнктивальная инъекция; 2 (слабая) — умеренные или рассеянные папиллы/фолликулы диаметром менее 1 мм; 3 (умеренная) — (а) значительные папиллы/фолликулы диаметром менее 1 мм и/или заметная инъекция конъюнктивы и (б) окрашивание апекса одного бугорка; 4 (тяжелая) — (а) локализованные или генерализованные папиллы/фолликулы диаметром 1 мм или более и (б) окрашивание апекса более чем одного бугорка.

Результаты настоящего 3-летнего рандомизированного клинического исследования показали, что прогрессирование миопии значительно замедляется на фоне использования мягких контактных линз MiSight. Линзы MiSight позволили добиться меньшего изменения миопии по сравнению с монофокальными контактными линзами: на 0,40 дптр через 12 месяцев, 0,54 дптр через 24 месяца и 0,73 дптр через 36 месяцев. Эти данные коррелировали и с динамикой увеличения аксиальной длины, которое было меньше на 0,32 мм через 36 месяцев в группе MiSight по сравнению с контрольной группой. Сильная корреляция между осевым удлинением и прогрессией рефракционной ошибки демонстрирует, что линзы замедляют прогрессирование миопии, уменьшая скорость увеличения длины глаза.

В табл. 7 представлены сводные данные других клинических исследований, в которых использовали мягкие контактные линзы для контроля близорукости, с дифференциацией по продолжительности исследования. Данное клиническое исследование представляет трехлетние результаты, в то время как исследования, приведенные в табл. 7, являются однолетними или двухлетними. Описанное здесь снижение прогрессирования близорукости приближается к величине наблюдаемого эффекта из ранее опубликованных исследований. Однако отсутствие исследований аналогичного временного интервала затрудняет корректное сравнение величины эффекта. Ruiz-Pomeda и соавт. [23] недавно опубликовали результаты 2-летнего клинического исследования по оценке прогрессирования миопии с помощью линз MiSight по сравнению с контрольной группой — пользователей монофокальной очковой коррекции. Хотя в исследовании была другая контрольная группа и иные статистические методы по сравнению с текущим исследованием для учета дисбалансов между группами, наблюдавшимися в начале исследования, в целом результаты исследований схожи. В исследовании Ruiz-Pomeda и соавт. среднее изменение аксиальной длины при 12-месячном посещении составило 0,12 мм для линзы MiSight и 0,24 мм для контрольной группы при разнице в удлинении –0,12 мм. При 24-месячном посещении разница в осевом удлинении составляла –0,16 мм (0,28 против 0,44 мм). Эти данные находятся в пределах 95% доверительных интервалов (табл. 4) для скорректированных разностей осевой длины данного текущего исследования (95% доверительные интервалы от –0,21 до –0,05 (год 1) и от –0,30 до –0,14 мм (год 2)).

Таблица 7. Резюме предыдущих исследований влияния мягких контактных линз на прогрессирование миопииTable 7. Summary of previous studies of soft contact lenses on myopia progression

АвторыAuthorsДлительность, мес.Duration monthsТестовая / Контрольная группы(число людей)Analyzed test / control (patients number)Выбыли, %Discontinued, %Дизайн исследованияStudy designИсследуемые линзыTreatment lensКонтрольные линзыControl lensВозраст, летAge, yearДиапазон СЭР в начале иссл., дптр.Entry Rx range, DЭффект воздействия на осевую длинуTreatment effect for axial lengthРазница, мм / Axial length difference, mmКонтроль миопии, Myopia control, %Ansticeand Phillips [15]1035/3513Рандомизированное, слепое, перекрестноеRandomized paired eye, crossoverС двойным фокусом Dual focusМКЛSCL11–14−1,25 до −4,500,1149Sankaridurget al. [16]1243/3918ПроспективноеProspectiveПрогрессивные (на периферии)Progressive peripheryМКЛSCL7–14−0,75 до −3,500,1538Fujikadoet al. [18]1211/130Рандомизированное, слепое, перекрестноеRandomized masked, crossoverMenicon с небольшой аддидациейMenicon low-additionМКЛSCL10–16−0,75 до −3,500,0525Aller et al. [21]1239/409Рандомизированное, слепоеRandomized, maskedAcuvue BifocalМКЛSCL8–18−0,50 до −6,000,1979Cheng et al. [22]1253/5916Рандомизированное, слепоеRandomized maskedС положительными сферическими аберрациямиPositive spherical aberrationМКЛSCL8–11−0,75 до −4,000,1439Walline et al. [17]2427/2733Контроль по архивной статистикеHistorical controlProclear MultifocalМКЛSCL8–11−1,00 до −6,000,1229Allen et al. [24]2445/5033Рандомизированное, слепоеRandomized maskedМонофокальные с контролем аберрацийAberration controlled monofocalМКЛSCL14–22−0,75 до −10,00−0,01-0,1Lam et al. [19]2465/6342Рандомизированное, слепоеRandomized, maskedКастомизированные концентрические бифокальныеCustom concentric bifocalМКЛSCL8–13−1,00 до −5,000,1232Paune et al. [20]2419/2144ПроспективноеProspectiveРадиальный рефрактивный градиентRadial refractive gradientМКЛSCL9–16−0,75 до −7,000,1427Ruiz-Pomedaet al. [23]2441/337Рандомизированное, слепоеRandomized, maskedMiSightМКЛSCL8–12−0,75 до −4,000,1736ТекущееPresented3652/5619Рандомизированное, слепоеRandomized, maskedMiSightМКЛSCL8–12−0,75 до −4,000,3252

В настоящем клиническом исследовании в контрольной группе использовали мягкие контактные линзы. Это соответствует рекомендациям FDA (Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) для клинических исследований по контролю миопии [33]. Линзы совпадали по всем параметрам, за исключением особенностей оптического дизайна MiSight. Таким образом, независимо от основной этиологии, физиологические эффекты должны быть идентичными в двух группах, и поэтому любые различия в рефракционной ошибке и аксиальной длине между этими двумя группами можно отнести на счет оптического дизайна.

Исследование было проведено в четырех странах и характеризовалось наличием этнически разнообразной выборки. Несмотря на то, что прогрессирование миопии продемонстрировало вариативность в зависимости от центра исследования, снижение прогрессирования миопии с помощью MiSight было статистически значимым во всех центрах. В некоторых научных работах, хотя и не во всех, отмечалось различие в прогрессировании миопии в зависимости от этнической принадлежности [34][35][36]. Данное исследование не выявило такого эффекта, что под­разумевает сопоставимый эффект контроля миопии в различных регионах и группах населения. Высокий уровень комплаенса пациентов (количество часов ношения, количество дней в неделю) в обеих группах не привел к образованию вариативных данных, которые позволили бы оценить влияние времени ношения на прогрессирование миопии, о котором сообщают некоторые исследователи.

В соответствии с другими исследованиями, прогрессирование миопии варьировало с возрастом, причем у более молодых пациентов миопия прогрессировала быстрее. Тем не менее, контроль миопии с помощью MiSight не выявил зависимость от этого фактора, что дает возможность предположить, что MiSight позволяет добиться сопоставимого эффекта лечения у молодых и более взрослых пациентов. Подобное наблюдали и в отношении пола, где у пациентов женского пола отмечена более выраженная прогрессия миопии, чем у мужчин, что также наблюдали Hyman и др. [36], но опять же, зависимость от эффекта лечения не была значительной.

Как в отношении прогрессии по величине рефракционной ошибки, так и увеличения аксиальной длины, в течение 3 лет исследования сохранялся эффект замедления прогрессирования миопии. Величина эффекта была самой высокой в первый год ношения, но продолжала накапливаться в течение всего периода наблюдения. В других 2-летних исследованиях по контролю миопии с использованием мультифокальных мягких контактных линз (табл. 7) эффект контроля миопии сохранялся и накапливался в течение двух лет [17][19][20] в отличие от 3-летнего исследования COMET (The Correction of Myopia Evaluation Trial), где исследовали прогрессивные очки [37], и лечебный эффект составлял 0,18 дптр с минимальным или нулевым накоплением в последующие 2 года.

Значительная часть группы пользователей MiSight (41%) показала отсутствие значимого прироста в значении циклоплегической рефракции (–0,25 дптр или менее) в течение всего периода исследования. Напротив, только 4% контрольных глаз показали аналогичное отсутствие прогрессирования (абсолютное снижение риска, 37%). Количество глаз, необходимое для лечения (= 1/абсолютное снижение риска) для достижения этого показателя составило приблизительно три глаза (доверительный интервал для 95% глаз — 2,1–3,6). Следовательно, на каждые три глаза, обследованных в этой группе, один глаз не будет иметь значимого прогрессирования близорукости в течение трехлетнего периода.

Анализ анкетирования соответствует данным предыдущих исследований [38][39], которые показали, что мягкие контактные линзы хорошо воспринимаются детьми. Дети в этом исследовании отметили, что они могли носить линзы в течение полного рабочего дня, были способны уверенно обращаться с ними и дали положительные отзывы относительно ношения контактных линз. В течение трехлетнего периода только один ребенок прекратил ношение по причинам, связанным с качеством зрения. Общий коэффициент удержания очень выгодно отличается от предыдущих исследований (табл. 7).

В течение 3-летнего клинического исследования не наблюдали серьезных побочных эффектов, в том числе случаев микробного кератита. В течение трехлетнего периода были зарегистрированы четыре эпизода роговичных инфильтратов, причем все они были бессимптомными и выявлены при плановых посещениях. Отсутствие серьезных или значительных побочных эффектов подтверждает растущее признание того, что мягкие контактные линзы безопасны для использования детьми [40].

Число набранных пациентов было ниже целевого из-за трудностей с набором в некоторых центрах исследования; однако удержание пациентов было высоким, а размер выборки был достаточно большим, чтобы показать различия между двумя типами линз в отношении первичной конечной точки эффективности 0,75 дптр через 3 года.

Пациенты в настоящем клиническом исследовании не прекращали лечение для оценки возможности эффекта отмены. В предыдущих исследованиях показано, что при использовании атропина, после прекращения терапии отмечается рост прогрессии [41]. Кроме того, исследователи имели доступ к кодам рандомизации. Хотя эти коды были определены только как «линза A» и «линза B», теоретически эксперт мог определить, была ли линза A экспериментальной или контрольной.

Настоящее трехлетнее рандомизированное клиническое исследование, целью которого была оценка безопасности и эффективности мягких контактных линз MiSight, предназначенных для замедления прогрессирования миопии у детей, демонстрирует следующее: